Ze kunnen het verhaal niet vertellen zonder te stralen. En dat is niet verwonderlijk. Internist-endocrinoloog Edward Visser en arts-onderzoeker Stefan Groeneweg hebben samen met hun team iets voor elkaar gekregen dat zelden voorkomt in de medische wetenschap.
Dit jaar presenteerden ze de onweerlegbaar positieve uitkomsten van een door hun team ontwikkelde therapie tegen de zeldzame schildklierziekte Allan-Herndon-Dudley Syndroom. De resultaten van de studie waren zó positief dat gesprekken met de Europese geneesmiddelenwaakhond European Medicines Agency (EMA) ertoe leidden een versneld registratieproces voor het middel te starten. En dat is bijzonder. In de loop van 2020 komt het middel, een molecuul dat Triac heet, mogelijk al op de markt.
Cruciale rol
Maar laten we beginnen bij het begin. In het schildklierlaboratorium van het Erasmus MC wordt al sinds de jaren zeventig onderzoek gedaan naar de werking van de schildklier, een orgaan in de hals dat schildklierhormoon maakt voor de cellen van alle organen en weefsels in het lichaam. Schildklierhormoon speelt een cruciale rol in de ontwikkeling van weefsels en in de regulatie van de stofwisseling.
Vooral de hersenen hebben schildklierhormoon – kortweg T3 geheten – nodig om zich optimaal te ontwikkelen. Krijgen de babyhersenen in de baarmoeder en gedurende de eerste maanden na de geboorte al te weinig T3, dan kunnen ernstige verstandelijke en lichamelijke beperkingen ontstaan.
MCT8
“We kijken hier in het lab vooral hóe dat schildklierhormoon in al die cellen wordt opgenomen. Er zijn in feite twee soorten schildklierhormoon, maar T3 is het daadwerkelijk actieve hormoon’’, legt Edward Visser uit. “Onze mentor, professor Theo Visser die vorig jaar helaas onverwacht is overleden, heeft begin deze eeuw ontdekt dat T3 gebruik maakt van speciale poortjes in het celmembraan om de cel binnen te gaan. In 2003 ontdekte onze onderzoeksgroep welk poortje dat is in de hersencellen. Dat poortje heet Monocarboxylate Transporter 8: oftewel MCT8.”
Bij een kleine patiëntengroep, veelal jonge kinderen, is dat MCT8-poortje defect. Een zeldzame aandoening, die bij één op de 70.000 jongens voorkomt: het Allan-Herndon-Dudley Syndroom of MCT8 deficiëntie. “Deze jongens – het zijn alleen jongens – hebben een aparte combinatie van schildklierhormoonwaarden in het bloed. Vooral de sterk verhoogde T3 waarden vallen op”, leggen Groeneweg en Visser uit.
“Het T3 kan de hersenen niet goed bereiken, omdat het MCT8-poortje dat hiervoor nodig is, niet werkt. In overige weefsels, zoals het hart, de spieren, de lever en de nieren is de T3-concentratie juist heel hoog omdat deze weefsels gebruik maken van andere poortjes.”
‘Tot voor kort was er geen geneesmiddel’
Ondergewicht
Doordat in de andere lichaamsweefsels bovenmatig veel T3 actief is, richt het daar schade aan. “Deze jongens hebben een hoge hartslag, ernstig ondergewicht en nauwelijks spieren. Ze zijn bijna allemaal afhankelijk van een rolstoel en hebben dikwijls de cognitieve ontwikkeling van een kind van drie maanden. Velen worden helaas niet ouder dan 18 jaar. En het nare is: er is geen geneesmiddel voor.”
Dat wil zeggen: tot voor kort was er geen geneesmiddel. Het onderzoeksteam dook het lab en de medische literatuur in en ontdekte het molecuul Triac dat in de jaren vijftig al eens was gemaakt door de Britse wetenschapper Rosalie Pitt-Rivers. Visser en Groeneweg: “Met de kennis van toen dacht zij dat wellicht Triac en niet T3 het belangrijkste schildklierhormoon was.”
Alleen een Frans farmaceutisch bedrijfje maakte het nog, een beetje tegen de klippen op, voor een schildklieraandoening waarvoor het al lang geen indicatie meer is. Visser: “In de rest van de wereld wordt Triac niet voorgeschreven. Maar wij hebben er dankbaar gebruik van kunnen maken voor onze studie.”
Maskertje
Triac ziet er op moleculair niveau bijna precies hetzelfde uit als een T3-molecuul. Daar zit hem de kneep. “Omdat het molecuul er nét iets anders uitziet, kan het gebruik maken van een ander poortje in het membraan van de hersencel”, leggen Visser en Groeneweg uit. “Maar eenmaal ín de cel, heeft het molecuul exact dezelfde werking als het T3-molecuul. Het werpt in de hersencel in wezen zijn maskertje af.”
Wat de onderzoekers in een studie in samenwerking met Duitse collega’s zagen in muismodellen, was veelbelovend. “Bij muizen met MCT8 deficiëntie die direct na de geboorte Triac kregen, ontwikkelden de hersenen zich volkomen normaal.” En dan gebeurt er nóg iets wonderlijks als de patiënten Triac innemen. De T3 spiegels in alle andere weefsels en organen gaan omlaag. “Triac dringt ook de overige weefsels binnen en neemt als het ware de T3-werkzaamheid over.”
Verbluffend
Over hun studie met 46 patiënten met het Allan-Herndon-Dudley Syndroom, gestart in 2014 en uitgerold in negen verschillende landen, willen Visser en Groeneweg eerst iets kwijt: “Zo’n onderzoek is alleen maar mogelijk dankzij de inspanningen van heel veel dokters en onderzoekers in binnen- en buitenland. En natuurlijk dankzij de hulp van alle patiënten en hun ouders.”
Des te mooier is het dat de uitkomsten verbluffend waren. “Bij alle kinderen en volwassenen zagen we dat de sterk verhoogde T3 concentratie in het bloed snel en volkomen normaliseerde. Dit had allerlei positieve gevolgen, zoals verbetering van het gewicht, hartritme en bloeddruk. En last but not least: het middel is veilig en heeft geen bijwerkingen”, vertellen Visser en Groeneweg enthousiast. Bij de heel jonge kinderen zagen de onderzoekers bovendien dat de motorische ontwikkeling positief werd beïnvloed. Bij de oudere kinderen en enkele volwassenen was dat niet zichtbaar. “Dat komt waarschijnlijk doordat de hersenschade die daar al door het tekort aan T3 was ontstaan, op die leeftijd niet meer omkeerbaar is.”
‘We mogen natuurlijk geen valse verwachtingen wekken, maar we hopen op grote verschillen’
Weesgeneesmiddelen
Daarna ging het snel: na een presentatie op een internationaal congres meldde zich een Zweeds farmaceutisch bedrijf dat is gespecialiseerd in de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen. Er werd contact gelegd met het Technology Transfer Office (TTO) van het Erasmus MC. “Inmiddels zijn de eerste stappen gezet in het registratieproces van Triac als medicijn voor deze aandoening. Als alles naar verwachting gaat, zou het middel al volgend jaar in Europa op de markt kunnen komen voor patiënten.”
Visser en Groeneweg zijn nog voorzichtig met het interpreteren van de effecten van Triac op het brein. Daarom zetten ze intussen een studie op poten om te onderzoeken wat de effecten zijn op de jongste kinderen met het syndroom. “We kijken dan echt alleen naar de hersenontwikkeling. We hopen te zien dat vroegtijdig starten van behandeling met Triac de ontwikkeling van de hersenen positief beïnvloedt. Net zoals we bij de muizen zagen.
“We mogen natuurlijk geen valse verwachtingen wekken, maar we hopen op grote verschillen. Op het verschil tussen een kind dat levenslang in een rolstoel zit en een kind dat op termijn lichte werkzaamheden kan verrichten.”
The Lancet
De resultaten van de studie naar Triac bij patiënten met het Allan-Herndon-Dudley Syndroom zijn recentelijk gepubliceerd in The Lancet Diabetes and Endocrinology.
Wist je dat:
- Twee tot drie procent van de Nederlanders een schildklieraandoening heeft.
- De schildklierhormonen in álle lichaamscellen werkzaam zijn.
- Schildklieraandoeningen daarom tientallen verschillende, soms heel vage klachten kunnen geven.
- Baby’s binnen een week na hun geboorte met de hielprik op schildklierhormoon worden gecheckt.
- Onderzoekers ook bestuderen of het Allan-Herndon-Dudley Syndroom al kan worden gedetecteerd in de hielprik?
- Deze zeldzame schildklierziekte daardoor in de toekomst misschien al in een heel vroeg stadium kan worden behandeld?
