Reno Debets werkte als wetenschapper al jaren aan een specifieke vorm van immuuntherapie tegen kanker toen hij zich realiseerde: er is een extra stap nodig om deze behandeling structureel naar de patiënt te brengen.
‘Mijn passie ligt bij het onderzoek. Waarom worden bijvoorbeeld sommige tumoren wel en andere niet herkend en aangepakt door onze afweercellen? En als we afweercellen instrueren om tumorcellen te herkennen, hoe ontwikkelen we dit tot een veilige en effectieve therapie die we snel naar de patiënten kunnen brengen? We hadden ideeën, technieken en een enthousiast team, maar om T-celtherapie verder te brengen was simpelweg extra armslag nodig. Dat betekende investering voor ‘research en development’, maar ook aanvullende expertise vanuit de Technology Transfer Office en de kliniek.’
Pan Cancer T
Fast forward naar begin februari 2021 als Debets bekendmaakt een bedrijf te hebben opgericht. Pan Cancer T B.V. heet het, en het is een spin-off van het Erasmus MC. Debets is chief scientific officer en Katrien Reynders-Frederix en mede-oprichter dr. Dora Hammerl zijn chief executive officer en vice president research & development. In de opstartfase maakt het bedrijf gebruik van de infrastructuur en expertise van het Erasmus MC, in het bijzonder onderzoekspersoneel vanuit het laboratorium Tumor Immunologie (afdeling Interne Oncologie), waaraan Debets leiding geeft.
Prof. Reno Debets
Pan Cancer T richt zich op een bepaalde vorm van immuuntherapie tegen kanker, genaamd adoptieve T-celtherapie. Hierbij worden afweercellen – in dit geval T-cellen – uit het bloed van een patiënt gehaald en in het laboratorium genetisch bewerkt zodat ze specifiek tumorcellen herkennen en aanvallen, terwijl ze gezonde cellen met rust laten. Met name die laatste eigenschap is belangrijk, vertelt Debets.
We realiseerden ons dat we een andere zijweg moesten inslaan
Dat besef kwam bijna twintig jaar geleden, in 2002. ‘In die periode kwamen resultaten binnen van de eerste therapie met genetisch gemodificeerde T-cellen in Europa, opgezet vanuit onze afdeling. Behandelde niercelkankerpatiënten kregen als bijwerking verstoorde leverfuncties.’ Wat bleek? Het target waar de T-cellen op waren afgestuurd zat niet alleen op kankercellen, maar ook – weliswaar in veel mindere mate – op cellen van de grote galgangen. De aangepaste T-cellen vielen dus ook gezonde levercellen aan, met bijwerkingen als gevolg.
Cirkelbeweging
‘We realiseerden ons als destijds jonge wetenschappers dat we een andere zijweg moesten inslaan. Inmiddels zijn we zover dat we een lijst hebben van 30 nieuwe intracellulaire targets voor T-cellen. Van die targets hebben we gecheckt dat ze alleen in diverse soorten kankercellen zitten, en niet in gezonde cellen. We maken als het ware een cirkelbeweging van de kliniek, via het laboratorium, terug naar de kliniek. Tenminste, dat is wat we willen’, aldus Debets.
Die selectie van veilige targets is de eerste pilaar waarop Pan Cancer T is gebouwd. Debets vergelijkt ze met sloten die toegang geven tot de kankercel.
Sleutel die op slot past
De tweede pilaar is de sleutel die op deze sloten past: de T-celreceptor. ‘Dit is feitelijk de kern van Pan Cancer T. T-cellen gebruiken deze receptor om afwijkende cellen, zoals kankercellen, in het lichaam op te sporen. Elke receptor is uniek. In ons bloed zitten bijvoorbeeld meer dan 25 miljoen verschillende T-celreceptoren die elk een eigen target herkennen.’
Herkent de T-celreceptor ‘haar’ target in een kankercel? Dan gaat de sleutel in het slot en begint de vernietiging van de kankercel. Debets: ‘Door technologische vooruitgang is het ons gelukt om relatief snel T-celreceptoren in handen te krijgen, en ze te testen op specificiteit tegen elk willekeurig target. We hebben dan als het ware de juiste sleutel in handen die alleen op het gewenste slot past.’
Slot vinden en openen
Dan de derde en laatste pilaar van Pan Cancer T. ‘Je kunt het slot en de sleutel weliswaar identificeren, maar de sleutel-slotreactie moet wél plaatsvinden. Met andere woorden: de T-cellen met de juiste T-celreceptor moeten in de tumor aankomen en daar de juiste sloten ook kunnen vinden en openen. Daarvoor willen we de tumor zodanig behandelen dat het slot beter zichtbaar wordt.’
Tumoren schermen hun sloten af
Dat heeft meerwaarde omdat tumorcellen door hele slimme camouflages niet goed zichtbaar zijn voor het afweersysteem. ‘Dit is op zich heel intrigerend, en laat zien dat veel tumoren overleven door afstand te nemen van afweercellen. Ze schermen hun sloten als het ware af’, legt Debets uit. Dat is waarschijnlijk een belangrijke reden waarom eerdere behandelingen met T-celtherapie niet altijd goed werkten voor solide tumoren.
Ontsluieren
Debets en zijn team stellen daarom voor om patiënten te behandelen met reeds bestaande medicijnen of de T-cellen op een slimme manier de tumor te ontsluieren. Uit onderzoek weten ze dat dergelijke behandeling de camouflage teniet kan doen, zodat de therapeutische T-celreceptoren beter hun werk kunnen doen.
Mooie plannen, maar hoe ziet dit er in de praktijk uit? ‘We gaan beginnen met adoptieve T-celtherapie ter behandeling van zogeheten triple negatieve borstkanker, een zeer agressieve en moeilijk te behandelen tumor. Onze methode is toepasbaar voor meerdere kankersoorten, waaronder blaaskanker, longkanker en glioom, maar voor borstkanker zijn we qua ontwikkeling het verst. Ik verwacht dat we nog een jaar nodig hebben om de beste T-celreceptor – de sleutel – en de juiste combinatie – het zichtbaar maken van de sloten – te selecteren.’
Begin 2023
Daarna volgt anderhalf jaar aan voorbereiding richting een fase I-klinische studie. Denk daarbij aan regulatoire toestemmingen en het productieproces van T-celreceptoren. Hiervoor bouwen we op onze ervaring met een andere T-celstudie die dit jaar start vanuit onze afdeling. Begin 2023 hopen we te starten met de studie bij de eerste borstkankerpatiënten.’
De komende jaren zullen dus heel spannend en beslissend worden, maar Debets en zijn team zien het rooskleurig in. ‘De drie pilaren maken onze aanpak uniek, daar ben ik trots op. Het slot, de sleutel en het weghalen van camouflage: we pakken het tegelijk aan zodat de therapie naar onze mening veilig en effectief is voor patiënten.’
Spin off bedrijf
Pan Cancer T B.V. is een spin-off bedrijf van Erasmus MC dat zich richt op de ontwikkeling en klinische toepassing van anti-tumortherapie met TCR-engineered T cellen. Het bedrijf is gesitueerd in Rotterdam (Science Tower), en opgericht in september 2020. Startkapitaal van Swanbridge Capital, Van Herk Ventures en een Health~Holland private-public-partnership maken het mogelijk deze therapieontwikkeling te starten tegen solide tumoren van borst, blaas en hersenen.
