Tumorcellen delen razendsnel. Daarom is chemotherapie vaak de eerste keus voor het behandelen van veel soorten kanker. De chemotherapie richt zich namelijk specifiek op snel delende cellen. Doel is het stoppen van de tumor door het laten afsterven van de tumorcellen.
Het probleem is dat sommige tumorcellen niet vatbaar zijn voor chemotherapie. Dat speelt bijvoorbeeld bij eierstokkanker, waarbij ruim de helft van de patiënten ongevoelig is voor chemotherapie. Zij krijgen alleen de bijwerkingen, terwijl de tumor doorgroeit. Hoe komt dat? Moleculair geneticus Nitika Taneja zoekt naar het antwoord.
Een verklaring voor de immuniteit van sommige tumorcellen ligt waarschijnlijk in de manier waarop het DNA zich in die cellen opdeelt. Sommige tumorcellen pakken tijdens het proces van celdeling hun DNA extra strak in. Daardoor zijn ze minder gevoelig voor schade door chemotherapie. Dat stevig opgerolde DNA noemen we heterochromatine. De hoeveelheid heterochromatine bevat informatie over hoe vatbaar een cel is voor chemotherapie.
Op een kijkglaasje
Nitika en haar collega’s gebruikten die kennis om zelf een techniek te ontwikkelen waarmee ze heel nauwkeurig de hoeveelheid heterochromatine in het delende DNA kunnen bepalen. Het secuur kunnen kijken is geen vanzelfsprekendheid vanwege de eigenschappen van het weefsel.
DNA en de eiwitten waar het DNA omheen opgerold zit, klonteren heel snel, zegt Nitika. ‘In zo’n wirwar kun je de samenstelling en dikte van individuele vezels niet bepalen.’ Daarom maakten ze zelf een apparaat dat het DNA uit een cel heel precies, zonder klontjes, op een kijkglaasje kan leggen.
Nitika bij de ChromStretch, foto door Harmen de Jong
Het prototype van hun techniek, die ze ChromStretch noemen, lieten ze maken door de techniek afdeling van het Erasmus MC.‘De eerste versie bestond uit een stel reageerbuisjes, slangetjes en een aquariumpomp die we voor twintig euro op internet hebben gekocht.’
Toch werkte die geïmproviseerde aanpak prima, zegt Nitika. ‘De vloeistof met het DNA erin druppelt niet, maar stroomt heel geleidelijk. Het apparaat doet dat onder precies de goede hoek, met precies de juiste kracht en snelheid. Daardoor blijven de vezels van elkaar gescheiden, zodat we ze daarna goed onder de microscoop kunnen bekijken.’
Testen op kankercellen
Voordat de onderzoekers ChromStretch in de praktijk kunnen gebruiken, moet er nog veel gebeuren. Nitika en haar collega’s zijn al een heel eind op weg. Ze hebben een samenwerking opgezet met de afdeling Medische Oncologie, om deze nieuwe techniek te testen op kankercellen.
‘De eerste versie bestond uit een stel reageerbuisjes, slangetjes en een aquariumpomp’
‘We krijgen weefselmonsters van mensen met eierstokkanker. Daarvan weten we dat de helft van de patiënten niet reageert op een specifieke soort chemotherapie.’ Door die kankercellen te behandelen met deze chemotherapie en daarna het DNA te bekijken, kan Nitika zien wat er misgaat in het kopieerproces.‘Binnen een paar dagen kunnen we zien of deze patiënt vatbaar is voor deze specifieke soort chemotherapie’, zegt zij. ‘Zo hopen we te kunnen voorspellen hoe de patiënt zal reageren op deze therapie.’
Het onderzoek loopt nog. Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, gaat het om een kleine studie van 25 patiënten. Dankzij een subsidie, die Nitika kreeg samen met John Martens en Ingrid Boere, kunnen ze de studie naar het strak opgerolde DNA, oftewel heterochromatine, uitbreiden naar 100 patiënten.
DNA openritsen
Wat is heterochromatine precies en waarom speelt het mogelijk een belangrijke rol in de behandeling van kanker? Daarvoor moeten we terug naar het begin: een delende cel. In dat deelproces wordt ook het DNA gekopieerd en in tweeën gesplitst. De dubbele streng DNA moet eerst een stukje openritsen. Dat stukje open DNA noemen we de ‘replicatiebubbel’. Waar het DNA openritst heeft het de vorm van een Y. ‘Dat is de replicatievork’, zegt Nitika. ‘Daar is het DNA het kwetsbaarst.’
Op dat moment in de celdeling is chemotherapie het effectiefst. De medicatie werkt door de DNA-streng kapot te maken of het verdubbelingsproces te stoppen. Hoe meer van deze aanvallen een cel te verduren krijgt, hoe moeilijker hij die schade ongedaan kan maken. Als dat niet meer lukt, sterft de cel. In theorie is dit de ideale manier om kanker te behandelen.
Preview publieksjaarverslag
Dit verhaal komt uit het publieksjaarverslag 2025 van het Erasmus MC: een magazine vol persoonlijke verhalen van onze patiënten, collega’s en studenten. Vanaf juni kun je een gratis exemplaar meenemen uit de bakken bij de ingangen van het ziekenhuis.
In de praktijk ligt dat anders. Bij sommige kankercellen heeft chemotherapie geen effect. Dat zit zo: sommige kankercellen verpakken hun DNA bij de replicatievork op nét een iets andere manier. Het DNA is daar extra strak opgewonden, waardoor het minder vatbaar is voor schade. ‘Onderzoekers dachten altijd dat de cel het DNA alleen opwindt als het niet hoeft te worden afgelezen. Maar wij hebben ontdekt dat dat opwinden eigenlijk een manier van de cel is om het DNA te beschermen.
Die strakke manier van DNA-winding is karakteristiek voor de manier waarop de cel haar bouwplannen het liefst bewaart. Hierdoor is het beter beschermd tegen invloeden van buitenaf. De ene cel is beter in dat beschermingsmechanisme dan de andere. Zo lukt het de meeste ‘gezonde’ cellen prima om hun DNA te beschermen tegen DNA-schade.
Tumorcellen hebben meestal foutjes in het DNA, en kunnen deze foutjes niet goed meer repareren. Daardoor zijn ze vatbaarder voor chemotherapie. Maar: sommige ‘super-tumorcellen’ hebben zóveel foutjes in hun DNA, dat ze daar juist weer sterker van worden. Ze kunnen heel veel heterochromatine aanmaken op de plekken waar het DNA wordt gekopieerd.
De ChromStretch, foto door Harmen de Jong
Met hun techniek willen Nitika en haar collega’s onderzoeken hoe het komt dat ‘super-tumorcellen’ zoveel heterochromatine kunnen maken. Wat doet heterochromatine precies, en is het te remmen?
Nieuwe geneesmiddelen
Nitika en haar collega’s ontdekten al dat bepaalde eiwitten extra aanwezig zijn in resistente tumorcellen. Die eiwitten kunnen een soort lusjes maken rondom replicatievorken om het DNA extra te beschermen. Sommige van die eiwitten kunnen doelwit zijn voor mogelijk nieuwe geneesmiddelen. Maar hoewel er zelfs al een paar kandidaat-middelen in de vroegste testfases zitten, is er nog weinig bekend over hun werking.‘De geneesmiddelen zouden giftig kunnen zijn, omdat gezonde cellen deze eiwitten ook hebben. Dat moet nog uitgebreid worden onderzocht.’
‘Binnen een paar dagen zien we of de patiënt vatbaar is voor de chemotherapie’
Maar eerst wil Nitika weten hoe het DNA van kankercellen zichzelf kopieert en beschermt. ‘Daarom vergelijken we met ChromStretch gevoelige met ongevoelige tumoren’, zegt zij. ‘Veranderingen op het niveau van replicatievorken, zoals de vorming van heterochromatine, kunnen aanwijzingen geven over de verwachte werkzaamheid van chemotherapie. Die kennis kunnen we gebruiken om verschillende kankersoorten van elkaar te onderscheiden, en beter te voorspellen hoe ze zullen reageren op een therapie.’
Nitika hoopt zo, vanuit het laboratorium, bij te dragen aan betere behandelopties. ‘Een behandeling die beter op de patiënt is toegesneden, leidt tot minder onnodige bijwerkingen, en uiteindelijk minder ziekte.’
