Wanneer een cel zich deelt, moet het DNA nauwkeurig worden gekopieerd. Dat gebeurt miljoenen keren per dag in ons lichaam, meestal zonder fouten. Maar tijdens dit proces is het DNA tijdelijk opengeritst. En dat maakt het kwetsbaar. Moleculair geneticus Nitika Taneja en haar onderzoeksteam hebben nu ontdekt hoe de cel zijn net gekopieerde DNA beschermt: het vouwt zich in speciale lussen. De resultaten publiceren ze in Nature.
‘DNA wordt vaak afgebeeld als een lange streng. In werkelijkheid ligt het ingewikkeld opgevouwen in lusjes in de celkern. We ontdekten dat die lusjes actief kunnen bijdragen aan de bescherming van net gekopieerd DNA, vooral wanneer het onder druk staat.’
Tumorcellen
De onderzoekers zagen dat dit mechanisme ook in tumorcellen een rol kan spelen. Chemotherapie werkt namelijk vaak door stress te creëren tijdens DNA-replicatie. En tumorcellen kunnen de lussen gebruiken om hun nieuwe DNA te beschermen, maar dan tégen de chemotherapie die bedoeld is om ze kapot te maken.
‘Dit is de fundamentele kennis die we nodig hebben om te begrijpen hoe cellen dealen met stress tijdens DNA-replicatie. Deze zou uiteindelijk een antwoord kunnen geven op de vraag waarom sommige kankercellen beter bestand zijn tegen chemotherapie dan anderen. Dat brengt nieuwe perspectieven met zich mee, maar het duurt nog even voordat we deze kennis ook in de kliniek kunnen toepassen’, zegt Taneja.
Veilig kamertje
In het raamkozijn van Taneja’s kantoor staat een ingelijste foto van haar zoontje – zeven jaar oud. Aan hem zou zij haar recente publicatie in Nature op deze manier uitleggen: ‘Wanneer DNA zich kopieert, is het héél belangrijk dat er een goede kopie wordt gemaakt. Als er foutjes ontstaan, kan de cel kapot gaan, niet goed werken, of soms juist heel veel nieuwe cellen maken. Dus hoe beschermt de cel zijn DNA tijdens het kopiëren? Hij vouwt het DNA in een lusje, bijna alsof het een veilig klein kamertje eromheen bouwt, en zo is het nieuw gekopieerde DNA extra beschermd.’
Het kopiëren van DNA, replicatie, is een essentieel maar kwetsbaar proces. De dubbele DNA-helix wordt geopend, waardoor de genetische code kan worden “overgeschreven”. Dit gebeurt wanneer een cel zich gaat delen en het DNA dus moet verdubbelen.
Moeilijke fase
‘Dit is een hele moeilijke fase voor het DNA’, legt Taneja uit. ‘Omdat het DNA open is, kan het niet alleen worden aangevallen door externe factoren, zoals chemotherapie, maar ook door eiwitten in de cel zelf. Bovendien kan de replicatie vertragen, door bijvoorbeeld DNA-schade of een tekort aan bouwstenen.’ Juist op zulke momenten ontstaat er extra risico op fouten in nieuw gekopieerd DNA.
‘In werkelijkheid ligt DNA ingewikkeld opgevouwen in lusjes in de celkern.’
In stresssituaties organiseren de cellen hun DNA dus anders, ontdekten de onderzoekers. Rond plekken waar het kopiëren tijdelijk vertraagt of stilvalt, wordt het nieuwe DNA gestabiliseerd in specifieke chromatinelussen. Taneja: ‘De lus vormt dan een beschermende omgeving rond het kwetsbare DNA.’
Meer schade
Die bescherming wordt geregeld door twee eiwitten: CTCF, dat helpt de 3D-structuur te organiseren, en G9a, dat een specifieke markering aanbrengt (H3K9me3). Samen maken ze de chromatine-lus compacter en minder kwetsbaar voor invloeden van buitenaf. De bescherming werkt alleen ín de lus; daarbuiten zagen de onderzoekers juist méér schade aan het DNA ontstaan.
De ontdekking verandert hoe onderzoekers naar DNA-bescherming kijken. ‘Het meest verrassende vond ik dat de vorm zelf, de 3D-organisatie van ons DNA, een actieve rol blijkt te spelen in de bescherming van nieuw DNA’, zegt Taneja.
Nitika bij de ChromStretch, foto door Harmen de Jong
Valorisatie
Dit onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door een aantal technieken die Taneja en haar team zelf ontwikkelden. Een daarvan is de ChromStretch. Lees er meer over: Nitika onderzoekt waarom sommige kankercellen immuun zijn voor chemotherapie.
Biomedisch onderzoek
Via biomedisch onderzoek werken Erasmus MC’ers aan het begrijpen van biologische en medische basisprincipes. Dit onderzoek vormt de kern van medische vooruitgang en legt de basis voor innovaties die de zorg verbeteren. Zoals beschreven in Koers28, de strategie van het Erasmus MC.
