“Die symptomen vragen juist om extra alertheid. Ze kunnen ook duiden op FXTAS”, zegt Willemsen, hoogleraar Functionele Neurogenetica in het Erasmus MC. Hij heeft het over Fragiele X-geassocieerd Tremor-Ataxie Syndroom. Mensen met FXTAS hebben last van trillingen (tremor) en/of een onevenwichtige motoriek (ataxie). Als de klachten mild zijn, zullen veel huisartsen de patiënt niet verwijzen naar een neuroloog. Dat gebeurt pas wanneer de klachten ernstiger worden, maar ook dan is het niet zo evident dat de diagnose ‘FXTAS’ wordt gesteld. Dergelijke klachten worden namelijk ook waargenomen bij veel andere neurologische aandoeningen, zoals de ziekte van Parkinson.

Wereldfaam

FXTAS is een nog redelijk onbekende aandoening. Willemsen: “Pas in 2001 werd het syndroom voor het eerst beschreven in de vakliteratuur. Daarom zijn huisartsen er nog niet goed mee bekend en ook veel neurologen zijn er niet op bedacht. We denken dan ook dat er veel meer mensen met FXTAS rondlopen dan we nu weten.”

Willemsen is leider van een onderzoeksgroep die het mechanisme achter de aandoening probeert te ontrafelen. Dat juist hij zich bezighoudt met de bestudering van FXTAS, is geen toeval: “Er bestaat een verband tussen FXTAS en een ander syndroom waar wij in het Erasmus MC al jarenlang onderzoek naar verrichten en wereldfaam mee hebben verworven: het fragiele X-syndroom. Dat is een verstandelijke handicap die wordt veroorzaakt door een DNA-afwijking in een gen op het X-chromosoom. Het is een zeldzame aandoening. Een huisarts met een middelgrote praktijk ziet gedurende zijn carrière waarschijnlijk maar één patiënt met het fragiele-X syndroom.”

Fragiele X-syndroom

Het fragiele X-syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie, een genetische fout, in het FMR-1 gen op het X-chromosoom. Die fout bestaat uit een lange herhaling van drie DNA-bouwstenen: CGG. Bij gezonde mensen komen die CGG-herhalingen ook voor, maar niet meer dan 55 keer. Bij mensen met het fragiele-X syndroom is de herhaling er 200 keer of meer (dit wordt een volle mutatie genoemd). Het gevolg: het gen functioneert niet goed en er wordt geen FMR-1 eiwit gemaakt. Dat eiwit speelt een belangrijke rol in de communicatie tussen zenuwcellen. Het ontbreken ervan veroorzaakt een verstandelijke beperking en gedragsproblemen.

Samenklonteren

De Amerikaanse kinderarts Randi Hagerman ziet juist wél veel kinderen met het fragiele X-syndroom in haar praktijk. Zij merkte als eerste op dat veel opa’s van moeders kant last hebben van trillende handen of armen, en dat zij moeilijk lopen en regelmatig vallen. De klachten treden meestal voor het eerst op na het vijftigste levensjaar en worden met het toenemen van de leeftijd erger.

Willemsen: “Het bleek dat ook de opa’s een afwijking hebben in het FMR-1 gen op het X-chromosoom. Ook hier zijn het CGG-herhalingen, maar minder uitgesproken dan bij het fragiele X-syndroom: tussen de 55 en de 200. We spreken dan van een premutatie. In tegenstelling tot het fragiele X-syndroom wordt bij mensen met FXTAS het FMR-1 eiwit wél gevormd, maar gaat er iets mis met het kopiëren, het overschrijven van het gen. Dat kopiëren is een noodzakelijke stap in de vorming van het eiwit. Bij FXTAS gaan die kopieën aan elkaar vast zitten. Er ontstaan aggregaten, samenklonteringen van die gekopieerde stukken met andere eiwitten in de hersenen. Dat veroorzaakt de trillende handen, ongecontroleerde motoriek en er kunnen ook gedragsveranderingen optreden.”

Hoe vaak komt FXTAS voor?

Prof. dr. Rob Willemsen: “Een huisarts ziet in zijn hele carrière misschien maar één patiënt met het fragiele X-syndroom. Maar de premutatie komt veel vaker voor, bij 1 op de 250 vrouwen en 1 op de 800 mannen. Als een huisarts 1500 patiënten heeft – laten we uitgaan van een gelijke man-vrouwverdeling – dan zitten daar drie vrouwen en waarschijnlijk een man tussen met een premutatie. Wereldwijd zijn er 20 miljoen premutatie-dragers.”

De ernst van het syndroom varieert. Hoe komt dat?

“Sommigen krijgen op hun 52e de eerste klachten: trillende handen en een lichte instabiliteit. Zij blijven zo tot hun 70e en overlijden dan aan iets anders. Er zijn ook mensen die het syndroom op hun 55e of 60e krijgen en binnen twee jaar in een rolstoel belanden. Een verklaring? Het verloop is waarschijnlijk afhankelijk van andere genetische factoren én van omgevingsfactoren. Er is geen consensus over welke factoren dat precies zijn. Er zijn enkele gevallen bekend waaruit blijkt dat een algehele narcose kan leiden tot verslechtering van het klinisch beeld. Daar zijn wel wetenschappelijke artikelen over verschenen, maar het bewijs is te dun om te overtuigen dat een algehele narcose daadwerkelijk een rol speelt.”

Hoe kan de diagnose ‘FXTAS’ worden gesteld?

“De premutatie kan met DNA-onderzoek in het bloed worden bevestigd. En met een MRI-scanner kunnen in de kleine hersenen wit-oplichtende gebieden worden aangetoond, maar lang niet bij alle mensen met FXTAS. De diagnose kan soms pas na overlijden worden vastgesteld, door het brein te onderzoeken op de aanwezigheid van aggregaten. Er valt nog veel aan deze aandoening te onderzoeken, maar betrouwbaar klinisch onderzoek valt of staat met de grootte van de patiëntengroep. Meestal komen de huidige wetenschappelijke onderzoeken niet verder dan een stuk of vijftig mensen met FXTAS. Ter vergelijking: bij onderzoek naar de ziekte van Alzheimer worden vaak duizenden mensen bestudeerd. Om de invloed van bijvoorbeeld rookgedrag, opleidingsniveau of het effect van hoge bloeddruk of diabetes op FXTAS te kunnen vaststellen, zouden we onze groep graag vergroten. Daarom willen we op landelijk niveau werken aan een goede registratie van FXTAS-patiënten.”

Krijgt iedereen met een premutatie daadwerkelijk FXTAS?

“Alle dragers van de premutatie vormen waarschijnlijk aggregaten in het brein. Bij de een zullen die aggregaten meer voorkomen dan bij de ander, waardoor de een ook eerder klachten ontwikkelt. Maar ik ben ervan overtuigd dat alle premutatie-dragers het syndroom zullen ontwikkelen als ze maar oud genoeg worden.”

Wat zou u de huisartsen willen meegeven?

“Wanneer een patiënt klaagt over een tremor (trillingen) en evenwichtsproblemen, wees dan alert dat er ook sprake kan zijn van FXTAS. Het is dan goed om ook de vraag te stellen: ‘Komen in uw familie verstandelijke beperkingen voor?’ Als het antwoord ‘ja’ is, is verwijzing naar een klinisch genetisch centrum verstandig. Hier kan worden vastgesteld of de patiënt drager is van een premutatie. Als dat het geval is dan is verwijzing naar een neuroloog de volgende stap. In het Erasmus MC en de universitair medische centra van Groningen en Nijmegen heb je neurologen die goed bekend zijn met het syndroom.”

Beeld Tom de Vries Lentsch

Beeld: Lies-Anne Severijnen, Erasmus MC

Microscopische opname van hersenmateriaal van een overleden patiënt met FXTAS. De insluitsels (bruin neerslag) in de kern van de zenuwcellen zijn duidelijk te zien.