Mogelijk nieuw target gevonden voor immuuntherapie 

Een molecuul in de lymfeklier, genaamd PLA2G2D, zou mogelijk een nieuw doelwit kunnen zijn voor immuuntherapie bij kanker. Immunologisch onderzoeker en longarts Floris Dammeijer en moleculair bioloog Ralph Stadhouders kwamen het molecuul zes jaar geleden op het spoor. Ze toonden aan dat het molecuul een belangrijke rol speelt bij het bestrijden van tumoren door het immuunsysteem. De resultaten publiceren ze nu in Nature. 

Dit onderzoek brengt ons van Nederland naar Amerika, van spreekkamer naar het lab, én weer terug. ‘Het was een lang traject dat bloed, zweet en tranen heeft gekost, maar dat we echt met z’n allen hebben gedaan.’ Laten we beginnen bij het begin: de patiënt. Of beter gezegd: bij patiënten die aan een melanoom zijn geopereerd. De onderzoekers onderscheidden grofweg twee groepen: patiënten bij wie de kanker wegbleef en patiënten bij wie binnen twee jaar opnieuw uitzaaiingen ontstonden. Die twee extremen hebben ze met elkaar vergeleken.

Daarbij was het nauwe contact met chirurgen Kees Verhoef en Dirk Grünhagen cruciaal. ‘We kregen toegang tot opgeslagen patiëntenmateriaal van mensen die in het Erasmus MC voor een melanoom waren geopereerd. Omdat het om ouder weefsel ging, wisten we al hoe de ziekte zich bij die patiënten had ontwikkeld.’

Apparaat

Vervolgens kwamen de pathologen in beeld. Via een gift van de Josephine Nefkens Stichting kregen zij een nieuw apparaat waarmee ze veel uitgebreider tumorweefsel konden analyseren. Met financiële steun van de Daniël den Hoed Stichting werd vervolgens promovendus Anneloes van Krimpen aangesteld, die met deze analyses aan de slag ging. Waar eerder slechts enkele eiwitten tegelijk zichtbaar konden worden gemaakt, waren dat er nu tientallen meer. Stadhouders: ‘We konden de lymfeklieren opeens op een ongenaakbaar diep niveau profileren.’ 

‘We konden de lymfeklieren opeens op een ongenaakbaar diep niveau profileren.’

Wat bleek? Bij de patiënten die binnen twee jaar alweer uitzaaiingen kregen, was een relatief onbekend molecuul steeds veelvuldig aanwezig. ‘Als je op PubMed zoekt, kreeg je slechts ruim zestig hits’, laat Dammeijer weten. Hoe het heet? Ook al niet erg flitsend. PLA2G2D, en nee, daar is geen makkelijkere naam voor. ‘Wij zijn ondertussen professionals geworden in het uitspreken van de naam van dit molecuul.’ 

Er was dus niet veel over PLA2G2D te vinden, maar via een simpele Google search bleek wel: er is een bedrijf in Amerika dat antistoffen maakt voor precies dit molecuul, toevallig. En zo komen we terecht in Amerika. Stadhouders: ‘Zij waren op een andere manier op PLA2G2D gestuit, maar het kwam wel ontzettend goed uit.’  

Antistoffen 

Met die antistoffen konden de onderzoekers hun theorie in modellen uittesten. Door het molecuul uit te schakelen in muizen, kwamen ze erachter dat PLA2G2D inderdaad een rol lijkt te spelen bij kanker. ‘Het is eigenlijk een pro-kankermolecuul doordat het het immuunsysteem remt. Schakelen we het uit in onze modellen, dan kan het immuunsysteem weer harder werken om de kanker aan te pakken.’  

‘Het is eigenlijk een pro-kankermolecuul doordat het het immuunsysteem remt.’  

Bovendien liet het onderzoek zien dat het blokkeren van PLA2G2D ook bestaande immuuntherapie kan versterken. ‘Bij de muizen bij wie de immuuntherapie al wel werkt, wordt het nog beter,’ zegt Dammeijer. Maar misschien nog belangrijker: ook muizen die aanvankelijk niet op immuuntherapie reageerden, werden alsnog gevoelig voor behandeling.   

Stroomversnelling 

Volgens de onderzoekers wijst dat erop dat deze aanpak zowel de werking van bestaande immuuntherapie kan verbeteren als nieuwe mogelijkheden kan bieden voor patiënten die daar nu nog geen baat bij hebben. Omdat het bedrijf uit Amerika inmiddels al antistoffen tegen menselijk PLA2G2D heeft ontwikkeld, komt het hele onderzoeksproject in een stroomversnelling.  

Bovendien lijken de bevindingen niet beperkt tot melanoom. Ook bij longkanker bleek PLA2G2D een rol te spelen. ‘Mogelijk gaat het dus om een tumorsoort-overstijgende behandeling.’ 

In de VS kunnen de klinische trials binnen aanzienlijke tijd van start gaan. De onderzoekers geven nadrukkelijk aan dat ze natuurlijk nog niet weten hoe patiënten op de antistoffen zullen gaan reageren. ‘Wij hebben nu aangetoond dat PLA2G2D voorkomt in de lymfeklieren van mensen en dat PLA2G2D-antistoffen kanker kunnen remmen in muizen. Of het daadwerkelijk ook als een immunotherapie kan werken bij mensen, moet het klinische onderzoek uitwijzen.’ 

Verschuiving 

De ontdekking van het molecuul in de lymfeklier laat in ieder geval wel een verschuiving zien in de immunotherapie, laat Dammeijer weten: ‘Vroeger lag de focus vooral op de tumor zelf, recent zijn we steeds meer naar het activeren van het afweersysteem gaan kijken. Nu verleggen we de aandacht opnieuw: naar de lymfeklier.’