ERC Advanced Grant

Een nieuw mutatiemechanisme bij borstkanker onder de loep

Prof. dr. John Martens, hoogleraar Translationele Genomica van kanker, heeft een ERC Advanced Grant van 2,5 miljoen euro in de wacht gesleept. Met het geld doet hij een studie, AMBER genaamd, naar de biologie van een niet eerder onderkende agressieve vorm van borstkanker.

Deel
10 likes
Leestijd 3 min
John-Martens ERC Grant 01a

Bij vrouwen met de bovengenoemde vorm van borstkanker wordt een enzym aangemaakt, APOBEC geheten, waarvan wordt gedacht dat het de evolutie van de tumor versnelt. Zo’n 15 procent van de patiënten met primair borstkanker heeft deze vorm, evenals een kwart van alle patiënten met uitgezaaide borstkanker.

Afweer

APOBEC-enzymen spelen normaal gesproken een rol in onze afweer, vertelt Martens. ‘Deze enzymen worden aangemaakt zodra een pathogeen, bijvoorbeeld een DNA-virus zoals humaan papillomavirus, een lichaamscel infecteert. Het doel van de APOBEC-enzymen is het DNA van het binnendringende virus te muteren en daardoor het virus uit te schakelen.’

Kanker wordt ook gedreven door mutaties in het DNA, vervolgt Martens. ‘Maar bij deze ziekte lijkt het ondersteunen van de afweer door APOBEC-enzymen ondergeschikt. Er is namelijk aangetoond dat de capaciteit van APOBEC-enzymen om mutaties te veroorzaken, juist bijdraagt aan het ontstaan en aan de progressie van borstkanker. Maar wat we niet weten is waarom APOBEC-enzymen worden aangezet in borstkanker.’

Uitzaaiingen

Eén van Martens’ onderzoeksvragen luidt daarom: welk mechanisme zet het APOBEC-enzym aan in borstkanker? En omdat uitgezaaide ziekte vaker en meer APOBEC-mutaties heeft, is een tweede gerelateerde vraag: zorgen APOBEC-enzymen ervoor dat de tumor makkelijker uitzaait? En zo ja, hoe?

‘We gaan onder meer kijken bij patiënten met uitgezaaide ziekte die veel APOBEC-mutaties hebben of dit ook al zo was in de primaire tumor van de patiënt of dat dit juist in de loop van de ziekte is ontwikkeld. Voor dit deel van het onderzoek hebben mijn samenwerkingspartners en ik grote collecties borsttumorweefsels van patiënten ter beschikking.’

Genezen

Een vervolgvraag luidt: áls de tumor het APOBEC-gedreven mutatiemechanisme heeft, is er dan nog iets aan te doen? ‘Kunnen we de kanker op termijn genezen of kunnen we zelfs voorkomen dat een APOBEC gedreven tumor ontstaat?’

Om dat te ontdekken, gaat Martens’ onderzoeksgroep het immuunsysteem nader onder de loep nemen. ‘Long- en huidkanker zijn tumoren met heel veel mutaties die daarom goed te behandelen zijn met immunotherapie,’ legt Martens uit.

Ook de APOBEC-producerende borstkankers zijn tumoren met relatief veel mutaties, in ieder geval zo’n vijf a tien keer zoveel mutaties als in andere typen borstkankers. ‘We gaan onderzoeken hoe precies APOBEC-gedreven tumoren het immuunsysteem aanzwengelen om vervolgens te kijken hoe we deze tumoren kunnen behandelen met een nieuwe vorm van immunotherapie. Als dat lukt, kunnen we de patiënt met dit type borstkanker, waarvan we denken dat het zeer agressief is, mogelijk alsnog genezen.’

BRCA 1 en 2

Tenslotte hebben Martens en zijn groep nog iets interessants waargenomen. ‘Tumoren die geen dubbelstrengs DNA-breuken kunnen repareren doordat ze een mutatie hebben in het BRCA1- of BRCA2-gen, hebben zelden of nooit APOBEC-geïnduceerde mutaties. Dat is opmerkelijk en suggereert dat intacte DNA-reparatie noodzakelijk is voor het ontstaan van APOBEC-geïnduceerde mutaties.’

Martens en zijn groep gaan in cellijnen onderzoeken of ze de inactivatie van de genen BRCA1- of BRCA2 kunnen inzetten om tumoren te behandelen die worden gedreven door APOBEC-mutaties. ‘Van een zwakte in het genoom van de ene tumor, maken we een wapen tegen de andere.’

Martens besluit: ‘We mikken op twee uitkomsten: we komen te weten waardoor deze APOBEC-mutaties ontstaan en vinden wellicht ook een manier om het verantwoordelijke mechanisme uit te zetten. Of we vinden een methode gerelateerd aan het immuunsysteem of aan DNA-schade herstel die in dit type borsttumor ingezet kan worden als behandeling.’

In deze AMBER-studie werkt John Martens nauw samen met tumorimmunologen prof. dr. Reno Debets en dr. Sonja Buschow. Ook heeft hij epidemioloog dr. Maartje Hooning aangehaakt. Zij gaat de medische dossiers van borstkankerpatiënten doorspitten op aanwijzingen voor het ontstaan van APOBEC-gedreven borstkanker. De genomics and proteomics core facilities zijn ook betrokken bij dit initiatief. Evenals prof. dr. Jos Jonkers van het NKI en prof. dr. Reuben Harris van de Universiteit van Minnesota.

Ook onze artrose-hoogleraar prof. dr. Sita Bierma-Zeinstra heeft een ERC-grant van 2,5 miljoen euro ontvangen voor haar studie naar heupdysplasie bij kinderen.

Lees ook