In een klein zwart doosje met 384 vakjes ontspint zich een universum. Research-analist Mark van der Kroeg van de afdeling Psychiatrie ontdekte dat het doosje, de 384-wellsplaat die standaard in het lab gebruikt wordt om cellen in te kweken, uitermate geschikt is om menselijke hersencellen in te ontwikkelen tot minuscule hersenstructuren. Het maakt onderzoek doen naar hersenen reproduceerbaar, efficiënter en makkelijker. De resultaten publiceerden de onderzoekers in het open access journal eLife.
‘Het handige is dat de 384-wellsplaat in veel laboratoria al aanwezig is’, legt neurobioloog Femke de Vrij uit. ‘Mark ontdekte dat als we een bepaald soort neurale voorlopercellen, afgeleid van stamcellen, in een bepaalde dichtheid in de kleine welletjes stoppen, ze zich vanzelf gaan organiseren. Binnen een paar maanden vormt zich een structuur die lijkt op de vroege ontwikkeling van het voorste deel van de hersenen, de frontale cortex.’
Links de 384-wellsplaat en rechts een mini-organoide van 9 maanden oud in een welletje.
Klein en plat
De Vrij legt uit dat de techniek geschikt is om medicijnen op te testen, cellen met elkaar te vergelijken of fundamenteel onderzoek te doen. ‘Het voordeel is dat de hersenstructuren klein en plat blijven in het welletje. Ze zijn eenvoudiger dan conventionele hersenorganoïden, dat zijn een soort mini-orgaantjes die worden gekweekt uit stamcellen. Maar juist daardoor makkelijker te behandelen: je kunt er veel tegelijk maken, ze goed onder de microscoop bekijken en er eenvoudig stoffen aan toevoegen.’
Bijzonder
Toen Van der Kroeg voor het eerst ontdekte dat de 384-wellsplaat zich goed leent voor het opkweken van hersencellen en de vorming van de structuren, dacht hij: ‘Dit is bijzonder.’ De onderzoekers waren toen al langere tijd op zoek naar een manier om hersencellen efficiënter te kunnen onderzoeken.
‘Het handige is dat de 384-wellsplaat in veel laboratoria al aanwezig is’
Normale organoïden zijn eigenlijk té groot voor snel onderzoek. De binnenkant van de hersenorganoïde kan geen zuurstof en voedingsstoffen meer krijgen en sterft af. En het opkweken is ontzettend duur en duurt lang.
Van der Kroeg – alweer meer dan tien jaar geleden – zocht naar een soort tussenoplossing: wél de structuur van de mini-orgaantjes, maar óók de opschaalbaarheid van het kleiner aanpakken. Dat de 384-wellsplaat, die dus gewoon al in het lab aanwezig was, de oplossing blijkt te zijn, noemt hij een ‘toevalligheid’. Al experimenteerde hij tegelijkertijd met veel andere oplossingen.
Patent
Om deze methode te ontwikkelen, werken de onderzoekers samen met de industrie. Met een Create2Solve-beurs van ZonMw onderzoeken ze hoe het model uiteindelijk toegepast kan worden, bijvoorbeeld voor het testen van nieuwe medicijnen. In zulke samenwerkingen speelt intellectueel eigendom een belangrijke rol. Daarom hebben Van der Kroeg, De Vrij en Steven Kushner een patent aangevraagd op deze methode.
Door stofjes toe te voegen die calcium laten oplichten, brengen de onderzoekers de activiteit van de hersencellen in de wellsplaat in beeld. Dat werkt omdat calcium de cel instroomt wanneer een neuron actief wordt. Vanwege dat principe kunnen de onderzoekers de mini-organoïden helemaal doorlichten terwijl de cellen met elkaar ‘communiceren’. Zie de video hieronder. De Vrij: ‘We kijken bijvoorbeeld wat er gebeurt met het netwerk als we genen aan- of uitzetten. Zo hopen we meer inzicht te krijgen in aandoeningen zoals schizofrenie.’
De hersenstructuren communiceren met elkaar.
Duizenden electroden
In vervolgonderzoek willen de onderzoekers nog een stap verder gaan. De Vrij coördineert een Europees EIC Pathfinder Open project binnen het Horizon Europe programma. Daarin willen ze de mini‑hersennetwerken niet alleen bekijken onder de microscoop, maar ze ook direct koppelen aan duizenden minuscule elektroden. Die kunnen de elektrische activiteit van de cellen nog nauwkeuriger registreren. Het levert enorme hoeveelheden data op, die ze met behulp van AI willen analyseren. Van der Kroeg benadrukt: ‘Dit los je niet meer op met een excelletje.’
Hoewel toepassingen in de kliniek nog ver weg zijn, benadrukken de onderzoekers het belang van dit soort fundamenteel onderzoek. ‘Nieuwe medicijnontwikkeling voor schizofrenie is nog toekomstmuziek’, zegt De Vrij, ‘maar fundamenteel en translationeel onderzoek helpt ons wel om stap voor stap dichter bij antwoorden te komen.’
Valorisatie
Het Erasmus MC identificeert en patenteert innovaties en werkt samen met commerciële partners om onderzoeksresultaten te vertalen naar bruikbare behandelmethodes. Zo komt onze kennis direct ten goede aan de samenleving. Zoals beschreven in Koers28, de strategie van het Erasmus MC.
