Virusuitbraken volgen elkaar in rap tempo op. Door klimaatverandering en globalisering komen ze in de afgelopen jaren steeds vaker voor. Van COVID-19 tot mpox: elke uitbraak laat weer zien hoe belangrijk het is om snel effectieve medicijnen te vinden die de virusinfectie kunnen remmen.
Onderzoekers van het Erasmus MC tonen aan dat organoïden, kleine, in het laboratorium gemaakte organen, gebruikt kunnen worden om sneller antivirale medicijnen te vinden bij een nieuwe virusuitbraak. In verschillende studies laten ze zien hoe de technologie de afgelopen jaren is verbeterd. Zo kunnen ze nu meer organoïden maken, beperkingen in het testen van medicijnen deels overbruggen met behulp van kunstmatige intelligentie (AI), en de modellen realistischer maken door ze uit te breiden met immuuncellen.
De onderzoeken werden gepubliceerd in Cell Reports Medicine, Science Advances, Communications Biology en PNAS. De resultaten worden samengevat in een review van Nature Reviews Bioenginering.
Proefdieren en menselijke cellijnen
Op dit moment worden onsterfelijk gemaakte menselijke cellen (cellijnen) of proefdieren gebruikt om virusinfecties te bestuderen en medicijnen te testen. En hoewel ze op hun eigen manier effectief zijn, hebben de modellen wel hun beperkingen. ‘Cellijnen en diermodellen geven een beperkt beeld van wat er echt in het menselijk lichaam gebeurt,’ vertelt dr. Qiuwei Abdullah Pan, hoofdonderzoeker van de afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie.
Zo bestaan cellijnen vaak uit één type cel, die zich anders gedraagt dan normaal, terwijl het menselijk lichaam uit allerlei verschillende cellen en structuren bestaat. En dieren? Die reageren vaak niet hetzelfde op menselijke virussen. Het gevolg is dat het lastig blijft om snel en betrouwbaar te bepalen welke medicijnen bij mensen werken. Daarnaast zijn er veel ethische redenen om zo min mogelijk gebruik te maken van proefdieren. Tijd voor een beter alternatief, dus.
Mini-organen
Organoïden zijn kleine, in het laboratorium gemaakte versies van menselijke organen. Ze bestaan meestal uit meerdere type cellen die samen een driedimensionaal mini-orgaan vormen. ‘Met organoïden kunnen we de situatie in het menselijk lichaam tijdens een virusinfectie beter nabootsen’, legt Pan uit. ‘We kiezen bijvoorbeeld een specifiek orgaan, zoals de darm of de lever, afhankelijk van waar het virus de mens infecteert.’
Organoïden bestaan al veel langer, maar hun mogelijkheden om antivirale medicijnen te ontwikkelen werden nog niet onderzocht. Dat had een duidelijke reden: de techniek was er nog niet klaar voor. Organoïden zijn ingewikkelde structuren en daarom een stuk moeilijker te maken en in leven te houden dan losse, onsterfelijke, cellen. Waar onderzoekers met cellijnen soms duizenden medicijnen tegelijk konden testen, bleef dat bij organoïden lange tijd beperkt tot enkele kandidaten, tot nu.
‘We hebben een methode ontwikkeld waarmee we organoïden kunnen opschalen en gebruiken om medicijnen te testen’, zegt Pan. Zo kon de onderzoeksgroep van Pan met leverorganoïden een infectie met het opkomende Oropouche-virus nabootsen en een werkzaam antiviraal middel vinden. In darmorganoïden testten ze daarnaast 250 bestaande medicijnen, waarbij meerdere kandidaten tegen het mpox-virus naar voren kwamen.
AI selecteert
Het testen van enkele honderden medicijnen op organoïden is al een grote stap vooruit. Toch is dit nog niet genoeg om de organoïden ook echt te gebruiken voor grootschalige medicijnontwikkeling. Daarom zette de onderzoeksgroep AI in om een eerste selectie te maken van kansrijke medicijnen. Daarna werden deze kandidaten getest in organoïden.
‘Ik wist weinig van AI, dus ik was verbaasd hoe succesvol het was.’
‘We hebben samengewerkt met computerwetenschappers om een AI te ontwikkelen die antivirale middelen digitaal kan screenen,’ legt Pan uit. Dat werkte verrassend goed. Ik wist weinig van AI, dus ik was verbaasd hoe succesvol het was. We kregen een korte lijst met kandidaat-medicijnen, die bleken bijna allemaal activiteit tegen het mpox-virus te hebben in de organoïden.’
Immuuncellen
De onderzoekers gaan nog een stap verder om de organoïden dichter bij de werkelijkheid in het menselijk lichaam te brengen. Want hoewel organoïden al meer lijken op de situatie in de mens vergelijken met cellijnen of dieren, zijn ze nog steeds geen échte organen. Bij virusinfecties in het menselijk lichaam speelt niet alleen het virus zelf een rol, maar ook de reactie van het afweersysteem. Daarom voegen onderzoekers nu immuuncellen toe aan organoïden.
‘Patiënten worden niet alleen ziek door het virus, maar vooral ook door de ontstekingsreactie in de meeste acute virusinfecties’, legt Pan uit. Door immuuncellen toe te voegen, kunnen onderzoekers beter begrijpen hoe een virus en het afweersysteem elkaar beïnvloeden en hoe je die reactie kunt afremmen. Dat maakt het mogelijk om niet alleen antivirale medicijnen te testen, maar ook combinaties met ontstekingsremmers die de ziekte milder maken.
Biomedisch onderzoek
Via biomedisch onderzoek werken Erasmus MC’ers aan het begrijpen van biologische en medische basisprincipes. Dit onderzoek vormt de kern van medische vooruitgang en legt de basis voor innovaties die de zorg verbeteren. Zoals beschreven in Koers28, de strategie van het Erasmus MC.
