Elk gen heeft een zogenaamde ‘enhancer’, of een ‘aan/uit knop’, zoals onderzoeker Rezin Majied van het Erasmus MC het noemt. ‘In deze studie hebben we ontdekt dat het mogelijk is om een gen te activeren door het dichter bij een enhancer te brengen’, zegt mede-onderzoeker Anna-Karina Felder van het Hubrecht Instituut. Ze deden dat bij een gen, dat normaal vóór de geboorte wordt uitgezet. Hun resultaten publiceerden ze samen met de andere eerste auteurs Sjoerd Tjalsma en Han Verhagen in het wetenschappelijke tijdschrift Blood.
Kapot gen
De nieuwe methode biedt hoop voor patiënten met sikkelcelziekte en bèta-thalassemie. Deze patiënten hebben een kapot gen waardoor het eiwit hemoglobine in rode bloedcellen niet goed worden gevormd. Het gevolg is dat mensen hun leven lang last hebben van ernstige klachten zoals bloedarmoede, vermoeidheid en op den duur ook orgaanschade. Majied: ‘Veel jonge patiënten die ik sprak hadden complicaties door hun ziekte en komen daardoor minder goed mee in het leven.’
Knippen
In de studie maakten de onderzoekers gebruik van een gen wat alleen actief is vóór de geboorte. Dat ‘foetale’ gen zorgt voor de hemoglobine-productie in een foetus. Zodra een kind geboren wordt, wordt de productie van de hemoglobine overgenomen door het volwassen gen en wordt het foetale gen uitgezet.
Met CRISPR-Cas9, een manier om het DNA aan te passen, knipten de onderzoekers een stuk DNA weg tussen de enhancer en het foetale gen. Ze deden dat in gekweekte cellen van gezonde menselijke donoren en patiënten. Ook bevestigden ze de werkzaamheid in bloedstamcellen. Door het foetale globine-gen in bloedstamcellen te reactiveren, kunnen deze stamcellen gezonde rode bloedcellen produceren in plaats van defecte.
Rezin Majied op het lab.
‘Het foetale globine-gen is als een reservemotor. Door die weer aan te zetten, kunnen we de rode bloedcellen weer aandrijven en patiënten sikkelcelziekte of bèta-thalassemie mogelijk genezen’, aldus Felder. De aanwezigheid van het foetale globine beperkt namelijk de negatieve effecten van het defecte volwassen globine.
Toekomstmuziek
De gentherapie daadwerkelijk aanbieden aan patiënten is helaas nog toekomstmuziek. Het onderzoek is vooralsnog alleen in het laboratorium bevestigd. Bovendien is gentherapie erg duur. In Europa werd in 2024 een andere vorm van gentherapie bij sikkelcelziekte goedgekeurd, maar deze blijft door de hoge kosten slecht toegankelijk.
Hoewel het onderzoek van Majied en haar mede-onderzoekers zich nog in een vroeg stadium bevindt, is er een belangrijk voordeel: ‘We sleutelen niet aan het gen zelf’, legt Majied uit: ‘zoals dat bij bestaande gentherapie wel gebeurt. Daardoor blijven de bijwerkingen beperkt.’ De nieuwe methode zou bovendien kunnen worden toegepast bij andere ziekten waarbij een ‘reservemotor-gen’ kan worden gereactiveerd. ‘Het is een veelbelovende methode voor de ontwikkelingen van nieuwe gentherapieën’, zegt Majied.
Biomedisch onderzoek
Via biomedisch onderzoek werken Erasmus MC’ers aan het begrijpen van biologische en medische basisprincipes. Dit onderzoek vormt de kern van medische vooruitgang en legt de basis voor innovaties die de zorg verbeteren. Zoals beschreven in Koers28, de strategie van het Erasmus MC.
