Dat kleine foutjes in het DNA kunnen zorgen voor ernstige aandoeningen, weet Stefan Barakat als geen ander. Hij is klinisch geneticus en universitair hoofddocent in het Erasmus MC en houdt zich bezig met zeldzame erfelijke ziekten. Hij begeleidt patiënten en onderzoekt hoe veranderingen in ons DNA ziekten kunnen veroorzaken.
Maar wat zijn erfelijke ziekten eigenlijk? Wat maakt ze zo zeldzaam? En hoe ontstaan ze? Voor deze serie beantwoordt Barakat vijf vragen over zijn fascinerende vakgebied.
1. Hoe ontstaat een genetische ziekte?
Een genetische ziekte kan je op verschillende manieren krijgen. Soms erft een kind een foutje in het DNA van één of beide ouders. Maar het kan ook zijn dat zo’n foutje ontstaat bij een kind. Dit gebeurt dan in de eicellen van de moeder, de zaadcellen van de vader of tijdens de eerste paar celdelingen van het embryo.
Om een zaadcel of een eicel te maken, moet het DNA van de vader en de moeder eerst worden gekopieerd. En als een eicel bevrucht wordt, bestaat een embryo nog maar uit één cel, terwijl een volwassen mens uit triljarden cellen bestaat. Die komen allemaal uit die ene cel. Het DNA komt ook uit die ene cel en moet dus triljarden keren worden gekopieerd.
Het kopiëren is precies het moment waarop de genetische ziekte ontstaat. Bij elke deling kunnen foutjes ontstaan. Je kunt het vergelijken met een boek met de hand overtypen, legt Barakat uit. ‘In de drie miljard bouwstenen van ons DNA zijn 60 tot 100 varianten aanwezig in het DNA van een kind, maar niet bij zijn ouders. Eigenlijk is het superknap dat er zo weinig foutjes ontstaan.’
Als zo’n typefout ontstaat in een stukje DNA dat niet zo relevant is voor de functie van het lichaam, dan maakt dat niet zoveel uit. Maar als er een foutje sluipt in het gen dat belangrijk is voor een cel specifieke functie, kan dat een ziekte veroorzaken.
2. Hoe geef je een erfelijke ziekte door?
Als genetische fouten zijn ontstaan, kunnen die worden doorgegeven aan volgende generaties. Dát noemen we een erfelijke aandoening. ‘We kennen zo’n 8000 zeldzame aandoeningen. Ongeveer driekwart daarvan heeft een genetische oorzaak’, zegt Barakat. ‘En een derde daarvan is erfelijk, en dus van ouder op kind doorgegeven.’
Erfelijke aandoeningen kunnen dominant of recessief zijn. Om dat te begrijpen, kunnen we DNA vergelijken met twee boeken die kopieën van elkaar zijn. Iedereen krijgt één boek van de vader en één van de moeder. Hier lees je meer over ‘DNA is de blauwdruk van de mens’.
Bij een dominante aandoening hoef je maar één foutieve kopie te hebben om ziek te worden. Bij een recessieve aandoening zijn twee foutieve kopieën nodig. ‘Mensen die maar één foute kopie hebben zijn dragers, en hebben nergens last van’, zegt Barakat. Maar, dat betekent niet dat ze de foute kopie niet kunnen doorgeven.
Vandaag DNA-onderzoek, morgen jouw verhaal
Dit artikel is onderdeel van een serie over DNA met als titel ‘Vandaag DNA-onderzoek, morgen jouw verhaal’. In deze serie vertellen we over de taal achter DNA. Elke dag doen onderzoekers ontdekkingen waardoor we de taal van DNA steeds beter kunnen lezen. Deze ontdekkingen helpen ons om meer te begrijpen over erfelijkheid, ziekte en behandeling. Meer weten over DNA? Je vindt meer informatie op: www.erasmusmc.nl/DNA
3. Waarom is er meer kans op een erfelijke aandoening bij kinderen van familieleden?
In adellijke families was het eeuwenlang heel gebruikelijk om te trouwen en kinderen te krijgen met directe familieleden. Op die manier werd land, macht en rijkdom binnen de familie uitgebreid. Tegenwoordig is dit veel minder gebruikelijk. We weten namelijk dat kinderen van bloedverwante ouders een grotere kans hebben op bepaalde erfelijke aandoeningen. Hoe zit dat?
Bloedverwante koppels hebben een gedeelde voorouder, bijvoorbeeld een opa. Stel dat deze opa drager was van een recessieve aandoening: hij had een foutje in één kopie van zijn DNA, waar hij geen last van had. Hij kan dit foutje doorgeven aan zijn kinderen en kleinkinderen. Als die kinderen of kleinkinderen dan samen een kind zouden krijgen, is er een aannemelijke kans dat ze allebei datzelfde foutje dragen. Krijgt een kind dan van beide ouders het foutje mee, dan kan een recessieve aandoening de kop opsteken.
Het bekendste voorbeeld zijn misschien wel de Habsburgers, de familie die eeuwenlang een groot deel van Europa regeerde. Om hun macht en rijkdom binnen de familie te houden, trouwden Habsburgers vaak met familieleden. Daardoor kwamen bepaalde genetische eigenschappen steeds vaker voor. De bekendste is de beroemde Habsburgse kin, een opvallend naar voren stekende onderkaak die op veel portretten van de familie terug te zien is. Maar de familie kampte ook met gezondheidsproblemen en een hoge kindersterfte.
Karel II van Spanje met ‘de Hapsburgse kin’
Erfelijke aandoening door bloedverwantschap hoeft overigens niet altijd het gevolg te zijn van bewuste keuzes. Het kan ook ontstaan doordat mensen lange tijd in relatief geïsoleerde gemeenschappen wonen. Dat zien we zelfs in Nederland. Zo komt de Katwijkse ziekte, een zeldzame erfelijke hersenaandoening, vooral voor in Katwijk. En op het voormalige eiland Urk zien artsen relatief vaak de ziekte van Van Buchem, een zeldzame erfelijke botaandoening. In zulke gemeenschappen komen bepaalde genetische varianten simpelweg vaker voor, waardoor zeldzame aandoeningen ook vaker zichtbaar worden.
4. Kunnen DNA-tests iets zeggen over de kans op erfelijke ziekten?
DNA-tests worden steeds populairder. Binnen een mum van tijd is online een test te bestellen, met de belofte iets te zeggen over het risico op borstkanker of Alzheimer. Maar hoeveel zegt zo’n uitslag eigenlijk?
‘Ik zou voorzichtig zijn met zulke tests’, zegt Barakat. ‘Vaak gaat het om een licht verhoogd risico. Een stijging van 0,2 naar 0,3 procent klinkt al snel als slecht nieuws, terwijl het risico in beide gevallen nog steeds heel klein is. Die informatie zegt dus niet veel.’
Bovendien komt de uitslag vaak zonder deskundige begeleiding. Daardoor kan een test meer vragen oproepen dan beantwoorden. Wat betekent een verhoogd risico precies? En is actie nodig?
Toch kan DNA-onderzoek in sommige situaties wel erg waardevol zijn. Bijvoorbeeld als er ernstige aandoeningen in de familie voorkomen en er een kinderwens is, of als iemand benieuwd is naar het eigen risico. ‘Als je meer wil weten over de kans op een erfelijke ziekte, dan kun je je zorgen het best bespreken met je huisarts’, zegt Barakat. ‘Die kan je op grond van je familiegegevens doorverwijzen naar een klinisch genetisch centrum voor verder onderzoek.’
Het is wel goed om vooraf na te denken over de vraag of alle informatie welkom is. Sommige risico’s zijn namelijk niet relevant, of zijn minder makkelijk voor lief te nemen. ‘Misschien laten de data wel een risico zien op een ziekte die zich pas rond je vijftigste openbaart’, zegt Barakat. ‘Daar heb je niet zoveel aan als je twintig bent.’
5. Waarom is de oorzaak van sommige erfelijke aandoeningen nog altijd een raadsel?
Het complete DNA van een mens bestaat uit zo’n drie miljard bouwstenen. Wetenschappers kunnen die tegenwoordig relatief snel uitlezen. Toch betekent dat niet dat ze ook precies begrijpen wat al die bouwstenen doen.
Lange tijd dachten onderzoekers dat het antwoord vooral te vinden was in de genen: de stukjes DNA die de bouwinstructies voor ons lichaam bevatten. Maar die genen vormen slechts ongeveer twee procent van ons DNA. De overige 98 procent werd gezien als junk-DNA: niet belangrijk.
Inmiddels weten we dat dit beeld niet klopt. Juist in dit deel DNA zitten talloze schakelaars die bepalen wanneer genen aan- of uitstaan. ‘Ze besturen dus eigenlijk je DNA’, zegt Barakat. ‘Vergelijk het met een gloeilamp die geen licht geeft. De lamp zelf kan stuk zijn, maar ook de bedrading, of de lichtschakelaar.’
Barakat heeft zich gespecialiseerd in het onderzoek dat zich richt op dit junk-DNA. ‘Pas sinds een paar jaar kijken we ook naar niet-coderend DNA als we op zoek gaan naar zeldzame erfelijke ziekten’, zegt Barakat. ‘Het blijft lastig om al die schakelaars te vinden in die enorme berg informatie. Daar vinden we steeds nieuwe methoden voor uit.’ Op die manier heeft zijn onderzoek en dat van zijn onderzoeksgroep ook bijgedragen aan de ontdekking van een nieuw syndroom: het ReNU-syndroom ontdekt. Daarnaast maakte hij een tijd geleken een genetische atlas van alle bekende schakelaars voor zeldzame erfelijke hersenaandoeningen.
Volgens Barakat zullen we in de toekomst nog veel meer informatie uit DNA kunnen halen. ‘Ik verwacht dat we dankzij kunstmatige intelligentie over een jaar of tien beter weten wat al die drie miljard bouwstenen doen. En vooral: wat er gebeurt bij combinaties van variaties in die bouwstenen.’ Als we de taal van het DNA beter leren begrijpen, kunnen artsen volgens hem ook beter voorspellen welke behandelingen het beste bij een patiënt passen.
Afbeeldingen zijn gemaakt met Biorender
