Onze hersenen bestaan voor een groot deel uit neuronen. Hoe DNA-reparatie in deze cellen werkt, is nog relatief onbekend terrein. Mede doordat neuronen niet delen. ‘Veel DNA-reparatiewetenschappers kijken vooral in delende cellen, en hersenwetenschappers doen weinig DNA-reparatieonderzoek’, vertelt Juliette Kamp, onderzoeker op de afdeling Psychiatrie. De aanname is dat neuronen afhankelijk zijn van een foutgevoelig DNA-reparatiemechanisme. Maar Kamp heeft hier haar twijfels bij. Zij vermoedt dat neuronen een ander mechanisme bezitten om DNA te repareren. Eentje waarbij het molecuul RNA een hoofdrol speelt. Om dit te onderzoeken ontving ze de ENW-XS beurs: een subsidie voor veelbelovende ideeën, vernieuwende en risicovolle initiatieven.
Neuronen gaan je hele leven mee. Ze kunnen zich niet vernieuwen.
DNA-reparatie
Kamp verdiept zich al jaren in DNA-reparatie. Een essentieel proces om de dagelijkse beschadigingen aan ons DNA te herstellen. Wordt DNA niet goed gerepareerd, dan gaat de cel dood. Of er ontstaan fouten in het DNA die ziekten tot gevolg kunnen hebben. Om DNA zonder fouten te repareren, heeft de cel een voorbeeld nodig van de oorspronkelijke DNA-lettercode. Zo’n voorbeeld is alleen beschikbaar als de cel gaat delen, in de vorm van een extra kopie van het DNA.
Neuronen missen zo’n DNA-voorbeeld. Zij delen niet en repareren hun DNA dus zonder DNA-voorbeeld, is de aanname. In plaats daarvan zouden ze een foutgevoelig DNA-reparatiemechanisme gebruiken. Juist in neuronen zou dat problematisch zijn, legt Kamp uit. ‘Neuronen heb je vanaf je geboorte. Ze gaan je hele leven mee en kunnen zich niet vernieuwen.’
Neuronen onder de microscoop
Daar komt bij: hersencellen maken zélf, expres, breuken in hun DNA. Fascinerend, vindt Kamp. Maar waarom zou een cel zijn meest kostbare bezit actief kapotmaken? ‘Dit heeft waarschijnlijk vooral met het geheugen te maken’, legt Kamp uit. ‘Bij muizen die deze breuken in het DNA niet kunnen maken, is het geheugen een stuk slechter.’
Gevaarlijk
Hier klopt iets niet, dacht Kamp. ‘Dat is eigenlijk best gevaarlijk: dat je breuken maakt, terwijl je alleen een heel foutgevoelig mechanisme hebt om het te repareren.’ DNA-reparatie met RNA als voorbeeld zou volgens Kamp een verklaring kunnen zijn. RNA is een kopie van een stukje DNA, opgebouwd uit dezelfde lettercode. RNA is nodig voor de aanmaak van eiwitten, die op hun beurt de cel draaiende houden. Volgens de theorie van Kamp zouden neuronen de RNA-lettercode als voorbeeld gebruiken om hun DNA te repareren. Kamp: ‘Misschien is het niet zo gevaarlijk om een breuk in het DNA te maken, omdat RNA als voorbeeld voor reparatie gebruikt kan worden.’
Het eiwit polymerase theta bracht de onderzoeker op dit idee. Dit eiwit is bekend als DNA-reparatie-eiwit, maar blijkt een extra functie te hebben: het kan van RNA een DNA-kopie maken. ‘We weten eigenlijk niet zo goed waarom het eitwit dat zou doen. Normaal gebeurt het altijd andersom.’ Het eiwit blijkt ook nog eens aanwezig te zijn in neuronen. In theorie is het dus mogelijk: neuronen kúnnen RNA gebruiken als voorbeeld voor DNA-reparatie. Maar gebeurt het ook? Dat gaat Kamp het komende jaar onderzoeken.
Uitdaging
De grootste uitdaging: het werken met neuronen. Juist omdat ze niet delen, zijn ze lastig te onderzoeken. Het gros van het DNA-reparatie-onderzoek wordt dan ook in delende cellen uitgevoerd, zoals kankercellen of stamcellen. Kamp: ‘Met neuronen ben je niet zo flexibel. Je kunt ze maar één keer bekijken.’ Na de analyse in een machine, kun je ze niet terugzetten in een schaaltje. ‘Dat overleven ze waarschijnlijk niet.’
Neuronen maken zélf breuken in hun DNA
Áls het bestaat, zou DNA-reparatie op basis van RNA een rol kunnen spelen bij ziekten en veroudering in de hersenen. Wanneer deze vorm van DNA-reparatie niet meer goed zou werken, kan dit namelijk zorgen voor fouten in het DNA. En die kunnen leiden tot ziekten en veroudering. ‘De laatste jaren is er steeds meer bewijs dat er bij veroudering DNA-schade in de hersenen ontstaat’, vertelt Kamp. ‘Bij Alzheimer zie je dat er in neuronen meer breuken en DNA-veranderingen zijn.’
Risicovol
Toch is het eerst afwachten of DNA-reparatie op basis van RNA daadwerkelijk plaatsvindt. De subsidie die Kamp kreeg was speciaal bedoeld voor grensverleggend en risicovol onderzoek. ‘Het kan net zo goed niet zo zijn. Dus ik vind het wel spannend wat eruit komt.’
Van groene naar blauwe neuronen
Kamp gebruikt voor haar onderzoek menselijke neuronen in een kweekschaaltje. Niet zomaar neuronen, maar neuronen die groen licht uitzenden. Dit komt doordat ze het gen voor GFP (green fluorescent protein) in hun DNA hebben zitten. Kamp: ‘Ik geef de neuronen stukjes RNA, waarvan de sequentie heel erg lijkt op GFP. Alleen er is dan één nucleotide anders. Daardoor geeft het blauw licht, in plaats van groen.’ Vervolgens maakt ze breuken in het GFP-gen. Zo bootst ze de werkelijke situatie na, waarbij de cel expres breuken maakt in genen. Gebruikt de cel RNA om de breuk te repareren? Dan kan Kamp dat terugzien. De cel wordt dan namelijk blauw. Als extra controle bekijkt ze ook de DNA-sequentie, om te zien of de verandering vanuit het RNA in het DNA terecht is gekomen.
