Promovendus Alexandre Marraffa en prof. dr. Reno Debets van het Erasmus MC Kanker Instituut ontwikkelden de technologie, die TCR:ICOS heet. Die helpt therapeutische T-cellen langdurig fit en actief te blijven in de vijandige omgeving van een tumor. Hun bevindingen werden recent geaccepteerd voor publicatie in Molecular Cancer en de eerste klinische studie met deze aanpak staat in 2027 op de planning.
Een twee-in-één receptor
Bij adoptieve T-celtherapie worden afweercellen van een patiënt uit het bloed gehaald en in het laboratorium genetisch aangepast. De onderzoekers geven de cellen een receptor waarmee ze kankercellen kunnen herkennen. Daarna worden de aangepaste T-cellen teruggegeven aan de patiënt, zodat ze de tumor kunnen opsporen en aanvallen.
Hoe zit dat ook alweer met T-cellen?
T-cellen zijn witte bloedcellen. Ze zijn belangrijke spelers voor een goed functionerend immuunsysteem in je lichaam. Komt er bijvoorbeeld iets lichaamsvreemds binnen, zoals een virus, bacterie of schimmel, dan herkennen T-cellen deze micro-organismen aan de hand van bepaalde eiwitten, ook wel antigenen genoemd.
Dat doen T-cellen met receptoren. Er zitten miljarden verschillende T-celreceptoren in je lichaam. Pas als een antigeen één van die receptoren aanslaat, wordt het aantal T-cellen met die bepaalde receptor opgeschaald. Zij vallen dan de micro-organismen aan en ruimen ze op. Voor cellen die ongecontroleerd groeien, bijvoorbeeld tumorcellen, is de herkenning door T-cellen niet anders, ook tumorcellen worden herkend aan de hand van antigenen.
Die aanpak werkt al succesvol bij bepaalde vormen van bloedkanker. Bij kanker waarbij een tumor in een orgaan of weefsel groeit blijkt het echter veel moeilijker om een langdurig effect te bereiken. Deze tumoren creëren namelijk een omgeving waarin afweercellen geleidelijk uitgeput raken. ‘Je kunt T-cellen nog zo goed aanpassen, maar tumoren zijn over het algemeen heel vijandig tegen deze afweercellen’, legt Debets uit. ‘Tumoren willen natuurlijk overleven en proberen de afweerreactie juist tegen te werken.’
Tweede signaal
Volgens de onderzoekers ontbreekt in veel tumoren een belangrijk tweede activatiesignaal dat T-cellen nodig hebben om langdurig actief te blijven. Ze herkennen de kanker wel, resulterend in het eerste activatiesignaal, maar verliezen door het uitblijven van het tweede signaal hun slagkracht.
Met TCR:ICOS bouwden Marraffa en Debets dat tweede signaal rechtstreeks in de T-celreceptor in. De receptor herkent niet alleen tumorcellen, maar geeft T-cellen tegelijkertijd een extra stimulans waardoor ze weerbaarder worden tegen de vijandige tumoromgeving en langduriger hun effect uitoefenen.
Wat is co-stimulatie?
T-cel co-stimulatie is het onmisbare tweede signaal, na herkenning van een antigeen, dat een T-cel aanzet tot het aanvallen van een tumorcel. Zonder dit signaal doet de T-cel niks en raakt hij inactief. ICOS is een vorm van dergelijke co-stimulatie en zorgt ervoor dat de T-cel langdurig actief blijft. Zo kan de T-cel langer tumorcellen opruimen.
Tien jaar onderzoek
Dat bouwen van een tweede signaal klinkt makkelijker dan het was. Het onderzoeksteam ontwikkelde en testte jarenlang verschillende ontwerpen om dat extra activatiesignaal in de T-celreceptor in te bouwen. Veel varianten werkten onvoldoende of bereikten het oppervlak van de T-cel niet. ‘Na veel vallen en opstaan is dat uiteindelijk gelukt. Als je alles bij elkaar optelt, gaat hier zo’n tien jaar onderzoek aan vooraf’, zegt Debets.
Het team ontwierp en testte zo’n vijftig varianten in verschillende tumormodellen. Van alle onderzochte varianten bleek één duidelijke winnaar naar voren te komen: de TCR:ICOS. Daarna werd het werkingsmechanisme van deze nieuwe receptor onderzocht, en hoe dit precies bijdraagt aan verbeterde immuuntherapie.
Jong, fit en langdurig actief
ICOS staat voor Inducible T cell Co-Stimulator, een molecuul dat T-cellen een extra activatiesignaal geeft. De onderzoekers ontdekten dat ICOS, wanneer ingebouwd in de T-celreceptor (TCR:ICOS), meer doet dan alleen T-cellen activeren. De aangepaste cellen creëren lokale ontstekingen in de tumor, hetgeen de afweerreactie tegen tumoren een boost geeft. De aangepaste cellen blijven ook langer in een jonge toestand waardoor ze over langere periodes geactiveerd kunnen worden.
Normaal gesproken verouderen T-cellen na herhaalde blootstelling en raken ze als het ware vermoeid. Bij TCR:ICOS gebeurt dat veel minder. ‘Het ICOS-signaal zorgt ervoor dat de T-cellen langer jong en fit blijven’, zegt Marraffa. De aangepaste T-cellen blijven ook na herhaalde confrontaties met tumorcellen effectief functioneren en tumorcellen opruimen. Dat maakt de technologie interessant voor tumoren die zich langdurig aan het immuunsysteem proberen te onttrekken.
Belangrijk daarbij is dat het principe niet beperkt lijkt tot één specifiek tumortype. Volgens de onderzoekers kan hetzelfde ICOS-bouwblok worden gekoppeld aan verschillende tumorspecifieke T cel-receptoren. ‘Je kunt het systeem bijna vergelijken met Lego’, legt Marraffa uit, ‘ICOS vormt één bouwblok. Dat kunnen we dan koppelen aan T-celreceptoren die gericht zijn tegen verschillende tumortypes.’
Samenwerking als versneller
De ontwikkeling van TCR:ICOS was het resultaat van teamwork. ‘Meerdere onderzoekers en analisten van ons Tumor Immunologie laboratorium van de afdeling Interne Oncologie hebben hieraan bijgedragen’, zegt Marraffa, ‘Daarnaast werkten we nauw samen met andere afdelingen binnen Erasmus MC om de stap richting patiënten mogelijk te maken.’
Foto: senior research analist Cor Berrevoets van het Laboratorium Tumor Immunologie.
Ook internationale samenwerking speelde een belangrijke rol. Vooral voor de analyses van de zogenaamde 3D-structuur maakten de onderzoekers gebruik van expertise uit hun wetenschappelijke netwerk.
Van laboratorium naar patiënt
Voor de onderzoekers stopt het traject niet bij een wetenschappelijke publicatie. Om de technologie toegankelijk te maken voor patiënten is de TCR:ICOS technologie gepatenteerd. Die stap is essentieel voor de verdere ontwikkeling van de therapie.
‘Het doel is uiteindelijk dat de technologie daadwerkelijk doorstroomt naar patiëntenstudies’, licht Debets toe, ‘Valorisatie helpt daarbij om investeerders, industrie en klinische ontwikkelingspartners te betrekken. Dat vergroot de kans dat een veelbelovende technologie uiteindelijk ook daadwerkelijk beschikbaar wordt voor patiënten.’
Eerste studie gepland in 2027
De eerste klinische studie met TCR:ICOS zal zich richten op patiënten met triple-negatieve borstkanker, een agressieve vorm van borstkanker waarvoor nieuwe behandelopties hard nodig zijn. De onderzoekers verwachten dat de studie vanaf 2027 van start gaat.
