‘Eigenlijk doen ze niets meer dan eten, poepen en zichzelf voortplanten’, vertelt Hannes Lans terloops terwijl hij de slingerende C. elegans-wormpjes laat zien onder de microscoop. De beestjes zijn hermafrodiet, ongeveer 1 millimeter groot en bestaan uit net iets minder dan 1000 lichaamscellen. Het is die relatieve eenvoudigheid die het wormpje een geliefd en veelgebruikt model maakt voor wetenschappelijk onderzoek.
Rottend fruit
Lans leerde C. elegans kennen tijdens zijn promotie-onderzoek. Toen focuste hij op de manier waarop het diertje zijn omgeving waarneemt. De C. elegans kan namelijk voelen, proeven en ruiken. Die eigenschappen heeft het nodig om te overleven in zijn natuurlijke habitat: een vochtige bodem en rottend fruit. Daar voedt het wormpje zich met bacteriën.
C. elegans zie je het beste door de microscoop | Fotografie: Esther Morren
Inmiddels is de interesse van Lans verschoven naar het veld van DNA-reparatie. Hij is universitair hoofddocent met een eigen onderzoeksgroep bij de afdeling Moleculaire Genetica van het Erasmus MC. Dat hij nog steeds C. elegans gebruikt voor zijn onderzoek is geen toeval. Het is het eerste meercellige organisme waarvan het complete genoom in kaart is gebracht. Dat vormde het fundament voor nieuwe onderzoeksvelden waarin wetenschappers C. elegans gebruiken om allerlei biologische vraagstukken te bestuderen. ‘Een klein wereldje, echt ons-kent-ons’, zegt Lans.
Code voor het leven
Eén van die vraagstukken is hoe het onderhoud van DNA in elkaar zit. Dat onderhoud van genetisch materiaal is cruciaal voor het voortbestaan van een organisme. In het DNA ligt de code voor het leven opgeslagen. Sluipt er een foutje in het DNA? Dat kan leiden tot kanker en draagt bij aan veroudering. In alle lichaamscellen zijn daarom constant allerlei eiwitten druk bezig om DNA-schade op te sporen en te herstellen.
Lans en zijn team richten zich vooral op een bepaald type herstelmechanisme, genaamd nucleotide excisie reparatie of NER. Dit mechanisme zit in menselijke cellen, maar ook in de cellen van C. elegans. ‘Ik ben vooral geïnteresseerd in hoe dit reparatiemechanisme werkt in verschillende celtypen. Daarvoor zijn C. elegans heel handig, want ze hebben bijvoorbeeld zenuwcellen, geslachtscellen en een soort huidcellen. Van elke individuele cel is bekend waar hij voor dient. Bovendien hebben ze een levenscyclus van enkele dagen en leven ze hooguit twee tot drie weken, dus we hoeven niet lang te wachten op resultaten van experimenten.’
Versnelde veroudering
Bij die experimenten brengen de wetenschappers bewust DNA-schade toe aan de wormpjes. Dat doen ze met uv-licht, omdat ze weten dat daardoor het NER-mechanisme in actie komt om de schade te herstellen. Lans gebruikt geen gezonde C. elegans, maar wormpjes met een mutatie in hun NER-mechanisme. ‘Zo bootsen we zeldzame genetische ziekten na in de wormpjes’, legt hij uit.
Hij doelt op de ziektes xeroderma pigmentosum en Cockayne-syndroom. ‘Van allebei weten we dat patiënten problemen hebben met het NER-reparatiemechanisme, maar toch zijn de ziektebeelden heel verschillend. Patienten met Cockayne-syndroom hebben last van een versnelde veroudering, terwijl bij xeroderma pigmentosum vooral een overgevoeligheid voor uv-licht en uiteindelijk huidkanker de boventoon voeren.’
Een groen fluorescente C. elegans | Beeld: Hannes Lans
De vraag die Lans en zijn team proberen te beantwoorden is: hoe kan het dat mutaties in hetzelfde reparatiemechanisme leiden tot zulke verschillende ziektebeelden? ‘We kijken daarom wat er na bestraling met de uv-lamp gebeurt met de reparatie van DNA-schade in de verschillende celtypen. We volgen de hoofdrolspelers van het NER-mechanisme door de tijd om te zien waar ze actief worden. Zien we bijvoorbeeld verschil tussen de normale cellen en geslachtscellen? En wat gebeurt er precies in de zenuwcellen, de plek waar patiënten met het Cockayne-syndroom vooral problemen hebben?
Actieve genen
Recent deed het team een belangrijke ontdekking. Het NER-mechanisme blijkt in geslachtscellen actief te zijn in het complete genoom, ook in de stukken DNA die niet worden gebruikt als receptenboek voor eiwitten. Waarschijnlijk is dit omdat het DNA in geslachtscellen zo intact mogelijk moet worden doorgegeven aan de volgende generatie. In zenuwcellen is dat anders. Daar is de reparatie vooral gericht op actieve genen – die wél worden gebruikt om eiwitten te maken. Treedt er een probleem op met NER in actieve genen – zoals bij het Cockayne syndroom – dan worden de zenuwcellen dus harder geraakt.
Lans: ‘We weten steeds meer, maar er is ook nog een hoop onbekend. Ik zou mijn hele carrière nog kunnen vullen met onderzoek naar DNA-reparatie in C. elegans. Aan ideeën ontbreekt het ons niet, maar het kan soms wel lastig zijn om financiering te krijgen voor dit type fundamenteel onderzoek. Daarom blijf ik steeds benadrukken hoe belangrijk deze kennis is om meer te weten te komen over kanker en veroudering.’
