Coverstory

Speuren naar spelden

Veel kankerpatiënten maken zich na de behandeling ongerust: komt de ziekte terug? <em>Liquid biopsies </em>kunnen op die vraag wellicht een betrouwbaar antwoord geven.

5 likes
Leestijd 7 min

Hero alt/video title

Hoogleraar Els Berns

Na operatieve verwijdering van een tumor blijven mogelijk kwaadaardige cellen in het lichaam achter. Die kunnen weer gaan groeien of zich via de bloedbaan verspreiden naar andere organen, bijvoorbeeld naar de lever, longen of hersenen.

 

Betrouwbare verraders van kanker
Hoogleraar Els Berns

Prof. dr. Els Berns

 

Prof. dr. Els Berns van de afdeling Interne Oncologie: “Om die kankercellen te volgen wordt het bloed van geopereerde patiënten regelmatig gecontroleerd op de aanwezigheid van een bepaald eiwit, bijvoorbeeld PSA bij prostaatkanker, CA-125 bij eierstokkanker en CA-15-3 bij borstkanker. Die eiwitten dienen als markers: ze helpen artsen en onderzoekers om de groei van eventueel achtergebleven kankercellen te monitoren: een verhoging van de concentratie van die eiwitten in het bloed ‘verraadt’ groei van de tumorcellen. Maar die eiwitmarkers zijn niet honderd procent betrouwbaar. Soms groeit de tumor zonder dat de hoeveelheid marker-eiwit toeneemt, soms neemt de hoeveelheid markers toe zonder dat de tumor groeit. Behalve over deze eiwitmarkers beschikken we over beeldvormende technieken, zoals MRI- en CT-scanners, waarmee kan worden gezocht naar tumoren of uitzaaiingen. Maar ook die schieten soms tekort. Heel kleine uitzaaiingen kun je over het hoofd zien.”

 

Gevoelig

Er is dus behoefte aan een betrouwbaardere manier om eventueel achtergebleven kankercellen in de gaten te houden. Want hoe eerder je groei van kankercellen waarneemt, hoe eerder je een behandeling kunt inzetten, en dat verhoogt de kans op genezing. Berns: “Wij denken dat liquid biopsies in die behoefte gaan voorzien. We verstaan daaronder: complete, nog levende tumorcellen die in het bloed van de patiënt voorkomen, maar ook het vrije DNA van kankercellen dat in de bloedbaan circuleert. Door heel gericht te zoeken, kunnen we zelfs kleine hoeveelheden kankercellen of DNA opsporen en zo vaststellen of de tumor groeit of bezig is met uitzaaien. Op onze afdeling bestuderen we alle aspecten van liquid biopsies. We speuren naar circulerende tumorcellen in het bloed, naar vrij tumor-DNA en naar endotheelcellen, die afkomstig zijn van de bloedvaatjes die de tumor van bloed voorzien.”

 

Gericht

Onderzoek naar liquid biopsies krijgt wereldwijd veel aandacht. Volgens Berns, die nauw samenwerkt met (inter)nationale onderzoeksgroepen en diverse van afdelingen van het Erasmus MC, gaat de nieuwe aanpak leiden tot een nog gerichtere behandeling: “De meeste mensen zijn inmiddels bekend met de term personalized medicine, zorg op maat. Wij spreken inmiddels van precision medicine. Dat gaat nog een stapje verder. Een tumor is geen klomp van dezelfde cellen, hij is heterogeen. Dat wil zeggen dat hij bestaat uit een verzameling van diverse celtypen, met verschillende DNA-afwijkingen. Dat vereist een heel specifieke behandeling. We volgen nauwkeurig de aanwezigheid van tumor-DNA in het bloed en bestuderen de daarin voorkomende genetische afwijkingen, de mutaties. En we kijken naar de veranderingen die in de loop van de tijd optreden. Op basis van die informatie wordt een gerichte therapie ingezet. We zijn nog niet zover dat we liquid biopsies in de kliniek kunnen toepassen, maar de ontwikkelingen gaan snel. Ik denk dat we over een paar jaar de eerste toepassing bij patiënten kunnen verwachten.”

Zoeken nar aanwijzingen voor kanker in bloed

Beeld: Studio Vonq

 

IJzeren bolletjes

Onderzoeker dr. Jaco Kraan bestudeert intacte tumorcellen die in het bloed van kankerpatiënten circuleren. “Dat aantal is laag”, vertelt hij. “Denk aan enkele cellen tussen miljoenen witte bloedcellen en miljarden rode bloedcellen. De bekende metafoor ‘zoeken naar een speld in een hooiberg’ gaat hier zeker op. Met minuscule ijzeren bolletjes halen we heel gericht de tumorcellen uit het bloed. Aan de bolletjes zitten antistoffen. Deze herkennen de tumorcellen en binden daarmee. Vervolgens gebruiken we een magnetisch veld om de bolletjes met de tumorcellen uit het bloed te verwijderen. Daarna kunnen de tumorcellen worden onderzocht.”

Allereerst worden de tumorcellen geteld. Kraan: “Dat aantal is voorspellend voor het verloop van de ziekte: een stijging duidt op een verslechtering van de situatie, een daling kan er bijvoorbeeld op wijzen dat een bepaalde behandeling goed aanslaat. Bovendien proberen we de tumorcellen in het bloed te karakteriseren. Welke eiwitten komen op de celwand voor? Hoe ziet het DNA eruit? Welke genen zijn actief en welke niet? We hopen met behulp van die informatie onderscheid te kunnen maken: dit type tumorcel reageert het beste op therapie A, dit type op therapie B. Een tumor bestaat uit een verzameling van verschillende celtypen. Dat maakt het vinden van een ultieme behandeling ook zo ingewikkeld: wat de ene cel om zeep helpt, heeft op de andere cel nauwelijks of geen effect.”

 

Vaatschade

Behalve naar tumorcellen zoekt Kraan naar endotheelcellen in het bloed. Hij legt uit: “De tumor begint als een enkele cel. Door celdeling ontstaat een klompje cellen. Als dat klompje groter wordt, is er meer zuurstof nodig en worden er bloedvaatjes gevormd. Die zijn bekleed met endotheelcellen. Tijdens de groei van de tumor worden de vaatjes voortdurend afgebroken en weer opgebouwd. Daarbij komen endotheelcellen vrij. Die cellen kun je ook in het bloed detecteren.”

De aanwezigheid van endotheelcellen in het bloed is niet per se gerelateerd aan kanker. Kraan: “Ook bij andere ziekten, operaties en ongelukken treedt vaatschade op en komen endotheelcellen in het bloed. Maar als je die oorzaken kunt uitsluiten, kan de aanwezigheid van endotheelcellen in het bloed duiden op groei van de tumor. Anderzijds kan het ook wijzen op het aanslaan van de behandeling. Er zijn therapieën die specifiek gericht zijn op het aanpakken van de bloedvaatjes die de tumor van voedingsstoffen en zuurstof voorzien. Als je de bloedvaatje vernietigt, raakt de tumor in de problemen. Ook in dat geval zien we een stijging van het aantal endotheelcellen in het bloed.”

 

Fragmenten

Onderzoeker dr. Maurice Jansen speurt niet naar intacte tumorcellen, maar naar DNA-fragmenten van die tumorcellen. “Een tumor is geen statisch geheel”, vertelt hij. “Er vinden regelmatig celdelingen plaats, waardoor nieuwe cellen ontstaan. En er sterven cellen af. Van de cellen die doodgaan komt de celinhoud, dus ook het DNA, vrij. Brokstukjes van dat DNA kunnen we detecteren in de bloedvloeistof, het bloedplasma. Dat is nog niet zo eenvoudig: in het bloed bevinden zich ook DNA-fragmenten van gezonde cellen die zijn afgestorven en het tumor-DNA komt beduidend minder voor. Een succesvolle zoektocht valt of staat met een methode om gezond en tumor-DNA te kunnen onderscheiden: hoe vinden we in de hooiberg van normaal DNA die afwijkende ‘spelden’? We gebruiken daarvoor speciale kolommetjes: buisjes die de juiste DNA-fragmenten als het ware uit het bloed filteren. Vervolgens onderzoeken we of bepaalde afwijkingen voorkomen in die fragmentjes.”

 

Volledig beeld

Jansen: “Op dit moment gaan we nog uit van gegevens die we hebben verkregen uit onderzoek naar de primaire tumor. Dat is het oorspronkelijk kankergezwel, bijvoorbeeld in een borst. Dit gezwel wordt operatief verwijderd, en in weefselbiopten hiervan wordt het DNA onderzocht. We weten dan dat de kankercellen een mutatie (een genetische verandering, red.) in een gen hebben, bijvoorbeeld in het TP53 gen. Vervolgens zoeken we gericht naar deze TP53-mutatie in de DNA-fragmenten die in het bloed circuleren.”

Jansen vervolgt: “Het nemen van zo’n weefselbiopt kan een belastende ingreep zijn voor de patiënt. Het levert bovendien niet alle relevante informatie op. Het gezwel bestaat uit een verzameling van verscheidene cellen die alle kunnen verschillen in DNA-afwijkingen. Het DNA van kankercellen kan ook in de tijd veranderen. Verder is bekend dat tumorcellen die uitzaaien naar andere organen, zoals naar bot, lever of hersenen, nieuwe DNA-afwijkingen verwerven.

Ook de kankerbehandeling kan na verloop van tijd leiden tot de vorming van tumorcellen met nieuwe DNA-mutaties die de cellen ongevoelig maken voor een specifieke therapie. Door te zoeken naar alle afwijkende DNA-fragmenten in het bloed, krijgen we een vollediger beeld van de kanker. De afname van een buisje bloed is voor de patiënt veel minder onaangenaam dan een weefselbiopsie. Directe analyse van het bloed maakt het ook mogelijk om het DNA van de patiënt op meerdere tijdstippen te onderzoeken. Hoe al deze DNA-veranderingen precies verlopen is nog niet goed bekend. Ons onderzoek helpt om dat inzicht te vergroten, waardoor de behandeling tijdig kan worden aangepast en bestrijding van de kankercellen effectief blijft.”

 

Goede hoop

Arts-onderzoeker Nick Beije verricht promotieonderzoek naar de mogelijke klinische toepassing van liquid biopsies. Na zijn promotie wil hij zich specialiseren tot internist-oncoloog.

Hij zegt: “Voor dat vak is begrip van de nieuwste analysetechnieken op termijn essentieel. Dankzij mijn ervaring met laboratoriumwerk kan ik een brug slaan naar het ziekenhuis en daar de nieuwste bepalingsmethoden toetsen. We zijn nu bezig om bij kleine groepen patiënten te bestuderen wat er met liquid biopsies mogelijk is. Ik verwacht dat allereerst de meest effectieve behandeling wordt vastgesteld. Bij patiënten met uitgezaaide prostaatkanker met een bepaalde genetische afwijking van tumorcellen in het bloed heeft een behandeling met hormonale therapie bijvoorbeeld minder effect en kan er beter chemotherapie gegeven worden. Maar liquid biopsies zijn waarschijnlijk ook bruikbaar om het verloop van de behandeling te volgen: bij een effectieve therapie zal het aantal circulerende tumorcellen of DNA-fragmenten in het bloed dalen. Ik heb goede hoop dat analyse van circulerende tumorcellen en DNA-fragmenten binnen enkele jaren gebruikt gaat worden bij de behandeling van kankerpatiënten.”