Minder kracht in de armen en benen, gedragsveranderingen en geheugenprobleem. De symptomen van de hersenziekte ALSP lijken op alzheimer, dementie of multiple sclerose. De ziekte begint vaak rond het dertigste of veertigste jaar en leidt binnen vijf jaar bij de helft van de patiënten tot de dood. Voluit heet de ziekte adult-onset leukoencephalopathy.
Verlies van cellen genaamd microglia in de hersenen is waarschijnlijk de boosdoener bij ALSP. Dat ontdekten onderzoekers van de afdeling Klinische Genetica van het Erasmus MC, onder leiding van universitair hoofddocent Tjakko van Ham. Ze beschrijven hun bevindingen in het wetenschappelijke tijdschrift Acta Neuropathologica.
Rondsnuffelen
Microglia en hun uitlopers zitten in elke millimeter van gezonde hersenen. Het zijn immuun-achtige cellen die constant rondsnuffelen in het brein. Ze ruimen rommel op en doen andere onderhoudswerkzaamheden aan hersencellen en de verbindingen daartussen. In hersenen van patiënten met ALSP zijn opvallend minder microglia aanwezig dan in gezonde hersenen. Dat zagen de onderzoekers in hersenweefsel van overleden patiënten.
Onderzoek van promovendus Woutje Berdowski en analist Herma van der Linde laat zien waar dat verlies van microglia vandaan komt. Zij maakten met CRISPR/Cas9 zebravissen met exact dezelfde mutatie als die in patiënten gevonden wordt. Het gaat om een verandering in het gen CSF1R. De mutatie leidt al heel vroeg in de ontwikkeling tot verlies van microglia in de hersenen van de zebravis-avatars.
Domino
Hoe dit precies leidt tot schade aan de witte stof is nog niet duidelijk. ‘Mogelijk zet het verlies van microglia een domino-effect op andere hersencellen in gang, wat uiteindelijk leidt tot de afbraak van witte stof. Als we dit beter begrijpen, kunnen we ook meer leren over andere hersenziekten waar microglia bij betrokken zijn’, zegt Berdowski.
Bij de ziekte van Alzheimer bijvoorbeeld lijken microglia de bad guys te zijn. ‘Er loopt momenteel onderzoek naar een medicijn, CSF1-remmers, om het aantal microglia tijdelijk te verminderen bij alzheimerpatiënten. Wij laten met deze studie zien dat je daar erg mee moet oppassen’, licht de promovendus toe.
Taken overnemen
De onderzoekers zagen nog een verandering. Een ander type cel is ineens meer aanwezig in de hersenen van de zebravissen met de CSF1R-mutatie. Het gaat om astrocyten: cellen die ook rommel kunnen opruimen, maar daar minder goed in zijn dan microglia. Ook bij patiënten vonden de onderzoekers aanwijzingen voor verhoogde activiteit van astrocyten, al konden ze daar niet in een vroeg stadium van de ziekte kijken.
De astrocyten lijken te compenseren voor het gebrek aan microglia, al heel vroeg in het ziekteproces. ‘Dat zet je aan het denken of de astrocyten hun ondersteunende hersenfuncties nog wel goed uit kunnen voeren, als ze druk zijn met taken overnemen van de microglia’, aldus Berdowski.
Stamceltransplantatie
De ontdekking verklaart mogelijk ook het succes van stamceltransplantatie als enige succesvolle behandeling van ALSP. Van een handjevol patiënten is bekend dat een stamceltransplantatie ervoor heeft gezorgd dat de ziekte stabiliseerde. Maar hoe dit werkt is nog onbekend. ‘We denken dat na de transplantatie nieuwe microglia vanuit het beenmerg naar de hersenen migreren. Daar zouden ze de verloren microglia kunnen vervangen’, aldus Van Ham.