Toen een baby van drie maanden minder goed ging drinken, werd in het Erasmus MC de oorzaak gevonden. Het kindje had de zeldzame hartziekte gedilateerde cardiomyopathie. Kinderen met die aandoening hebben een vergrote hartkamer en hun hart kan het bloed minder goed rondpompen. Geavanceerd genetisch onderzoek genaamd whole exome sequencing wees uit dat het kind mutaties had in een gen genaamd flightless-1 (FLII).
Voor klinisch geneticus Judith Verhagen was dit reden voor meer onderzoek. ‘Het flightless-1 gen is jaren geleden ontdekt in fruitvliegen. Het gen kreeg deze naam, omdat mutaties in dit gen ervoor zorgen dat fruitvliegen niet meer kunnen vliegen. FLII speelt een rol in de spieren die nodig zijn om te vliegen. Maar over de link met hartziekten bij de mens was nog weinig tot niks bekend’, vertelt ze.
Verhagen stelde, met een persoonsgebonden beurs van de Hartstichting, een team samen met promovendus en moleculair bioloog Claudine Ruijmbeek, universitair hoofddocent en zebravis-expert Tjakko van Ham, research-analist Herma van der Linde en collega’s van het Hubrecht Instituut en Duitse onderzoekslaboratoria.
Van links naar rechts: Herma van der Linde, Tjakko van Ham, Claudine Ruijmbeek en Judith Verhagen | Fotografie: Ruud Koppenol
Al snel vindt het team een aanwijzing die hun vermoedens bevestigt dat de mutaties in FLII de oorzaak zijn van de hartproblemen van de baby. Ze vinden in Saudi-Arabië twee kinderen met dezelfde hartaandoening en vergelijkbare mutaties in het FLII-gen.
Zebravishart
Het zijn uiteindelijk zebravissen die het definitieve bewijs leveren dat de mutaties echt de oorzaak zijn van de zeldzame hartziekte bij de kinderen. ‘Met CRISPR-Cas9 konden we zebravissen maken met exact dezelfde mutaties in het FLII-gen als de zieke kinderen. Net als bij de kinderen pompte het hart van deze zebravissen minder goed en was de hartkamer minder goed ontwikkeld’, legt Ruijmbeek uit.
Toen Ruijmbeek inzoomde op de hartspiercellen van de vissen zag ze dat de eiwitcomplexen die zorgen dat het hart samentrekt minder goed georganiseerd zijn. Ook lijkt er iets mis te gaan bij de verbinding tussen hartcellen onderling.
3D-reconstructie van de hartkamer (ventrikel) van een zebravis-embryo. Links: binnenkant, rechts: buitenkant.
De drie patiënten gecombineerd met de bevindingen bij de zebravis-avatars tonen voor het eerst aan dat het FLII-gen de oorzaak is van gedilateerde cardiomyopathie bij kinderen, concludeert het onderzoeksteam in het wetenschappelijke tijdschrift JCI Insight.
Dat is vooral belangrijke informatie voor toekomstige patiënten, vertelt Ruijmbeek. ‘Als we nu een patiënt zien met onverklaarde gedilateerde cardiomyopathie kunnen genetici meteen gericht zoeken naar afwijkingen op het FLII-gen. In Australië en Israël heeft dat al geleid tot twee nieuwe diagnoses.’
Medicijnen toevoegen aan het water
Vanuit wetenschappelijk oogpunt is de ontdekking ook relevant, want het biedt aangrijpingspunten om te zoeken naar nieuwe, gerichte behandelmogelijkheden. Daarbij komen de zebravissen weer om de hoek. ‘We kunnen bijvoorbeeld potentiële nieuwe medicijnen toevoegen aan het water waarin de vissenlarven zwemmen en meten wat dat doet met de hartfunctie’, legt Ruijmbeek uit. ‘De hoop is dat we in de toekomst op die manier een medicijn kunnen vinden dat het hart beter laat werken.’
Zebravis uit de dierenwinkel
De afdeling Klinische Genetica van het Erasmus MC heeft een lange historie met de zebravis. Ongeveer 20 jaar geleden kwamen de eerste visjes naar de afdeling vanuit een aquarium in een dierenwinkel. Maar toen waren de mogelijkheden nog wat beperkt. ‘Tien jaar geleden zag toenmalig afdelingshoofd wijlen Robert Hofstra ook de potentie om de zebravissen te gebruiken voor genetisch onderzoek en zelfs diagnostiek’, vertelt Tjakko van Ham. ‘Inmiddels gebruiken we de vissen voor onderzoek waar we enkele jaren geleden alleen nog maar van konden dromen. Deze studie is daar een mooi voorbeeld van.’
Eerder leidde vergelijkbaar zebravis-onderzoek ook tot ontdekkingen over de hersenziekten cerebellaire ataxie en ALSP. En er zit nog veel meer aan te komen, voorspelt Van Ham. ‘Specifieke mutaties aanbrengen in de zebravis wordt steeds makkelijker en er blijven maar verbeterde analyse- en beeldvormingstechnieken komen.’ Zo zie je in onderstaande video het hart van een zebravis kloppen.
Informatiedag voor families met kindercardiomyopathie
Judith Verhagen organiseert samen met kindercardioloog Michiel Dalinghaus op zaterdagmiddag 18 november 2023 een informatiedag voor families met kindercardiomyopathie, met presentaties door experts, en parallelsessies waarin er ruimte is om vragen te stellen en ervaringen uit te wisselen met lotgenoten. Locatie: Onderwijscentrum Erasmus MC.
