‘Het gebeurt bij de helft van de wereldbevolking, zonder dat iemand het doorheeft. En het is cruciaal om gezond te blijven. Sterker nog: als het niet gebeurt, is dat dodelijk. Toch is er nog maar weinig over bekend.’ Aan het woord is Cristina Gontan Pardo en ze heeft het over X-chromosoom-inactivatie, een proces diep verborgen in de kern van elke vrouwelijke cel. Het is het vakgebied waarin Cristina in 2022 haar eigen onderzoeksgroep startte bij de afdeling Ontwikkelingsbiologie van het Erasmus MC.
Koeien en paarden
Om X-chromosoom-inactivatie te begrijpen, moeten we terug naar de biologieles. Een jongen wordt geboren met twee geslachtschromosomen: een X van zijn moeder en een Y van zijn vader. Een meisje wordt geboren met twee X-chromosomen, van elke ouder eentje.
Dat betekent dat vrouwen twee kopieën hebben van elk gen dat op het X-chromosoom ligt. Mannen hebben er maar eentje. Om te compenseren voor de dubbele dosis wordt bij vrouwen een van de twee X-chromosomen uitgeschakeld. Die zogeheten X-inactivatie gebeurt heel vroeg in de ontwikkeling, als een vrouwelijk embryo nog slechts uit enkele cellen bestaat.
‘Je kunt geen twee actieve X-chromosomen hebben, dan ga je dood’
X-inactivatie is essentieel voor het leven, vertelt Cristina. ‘Je kunt geen twee actieve X-chromosomen hebben, dan ga je dood. Je moet er eentje uitschakelen om te overleven.’ Mensen zijn dan ook niet de enigen die dit doen. Ook bijvoorbeeld koeien, konijnen, muizen, katten en paarden doen het. Het is een universeel proces bij zoogdieren.
Dat maakt het des te opmerkelijker dat er eigenlijk nog heel weinig bekend is over hoe X-inactivatie precies verloopt bij vrouwen en welke gevolgen het heeft voor ziekte en gezondheid. Dat zijn de vragen die Cristina, zelf moeder van drie dochters en een van vier zussen, met haar team wil beantwoorden.
Een ding is wel al bekend: X-inactivatie gebeurt willekeurig. Niet in elke cel is dezelfde kopie van het X-chromosoom uitgeschakeld. Cristina maakt de vergelijking met een lapjeskat. ‘Daar zie je goed hoe dat werkt. Het gen dat bepaalt of de vachtharen oranje of zwart zijn, zit op het X-chromosoom. Lapjeskatten zijn altijd vrouwtjes, dus hebben ze twee X-chromosomen. Afhankelijk van welke kopie uitstaat op welke plek in de vacht, krijg je oranje of zwarte vlekken.
Bij mensen is dat precies hetzelfde. Als je een klein stukje huid neemt, is dat een mix van vlakken van cellen met de ene of het andere X-chromosoom uitgeschakeld. ‘Als wij vrouwen een vacht hadden gehad, had je ook bij ons aan de buitenkant kunnen zien dat we een mozaïek zijn’, aldus Cristina.
Kleurenblind
De willekeurigheid van X-inactivatie heeft ook invloed op de gezondheid. Het bekendste voorbeeld is kleurenblindheid. Dat komt veel vaker voor bij mannen: zij zien lastig het verschil tussen rood en groen. Dat komt doordat het gen voor rood-groen-kleurenblindheid op het X-chromosoom ligt. Als er bij een man een mutatie in dat gen zit, leidt dat direct tot kleurenblindheid. Hij heeft tenslotte maar een X. Als er bij een vrouw een mutatie in het ene X-chromosoom zit, heeft ze altijd nog het andere gezonde X-chromosoom.
Vrouwen zijn dus beschermd tegen kleurenblindheid, doordat ook in de cellen in het oog willekeurig het ene of het andere X wordt uitgeschakeld. ‘Alleen als vrouwen twee X-chromosomen hebben met dezelfde mutatie gaat het mis’, vertelt Cristina.
‘Vrouwen hebben vaker angststoornissen, depressie en eetstoornissen’
Kleurenblindheid is redelijk onschuldig, maar het X-chromosoom is betrokken bij veel meer ziekten. Cristina richt haar pijlen vooral op neurologische ontwikkelingsstoornissen en andere aandoeningen die vaker of minder vaak voorkomen bij vrouwen dan bij mannen.
Ze somt op: ‘Vrouwen hebben vaker angststoornissen, depressie en eetstoornissen. Bij mannen komen autisme, verstandelijke beperkingen, dyslexie en ADHD vaker voor. Lang werd gedacht dat dit verschil iets met geslachtshormonen of leefstijl te maken had. In de laatste jaren zijn we ons meer gaan realiseren dat het waarschijnlijk ook te maken heeft met het verschil in X-chromosomen tussen mannen en vrouwen.’
Neurologische stoornissen
Wat veel van deze aandoeningen namelijk gemeen hebben is dat sommige betrokken genen op het X-chromosoom liggen. ‘Op het X-chromosoom liggen meer dan 1000 genen. Veel daarvan zijn belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen en de hersenfunctie. Daarom focus ik in mijn onderzoek specifiek op neurologische ontwikkelingsstoornissen’, aldus Cristina. Maar ook genen die betrokken zijn bij metabolisme, kanker en immuunsysteem liggen op het X-chromosoom.
Dat alles maakt het X-chromosoom veel crucialer dan het Y-chromosoom. Daarop liggen minder dan 100 genen, die vooral belangrijk zijn voor mannelijke vruchtbaarheid. Leven zonder een Y-chromosoom is uitstekend mogelijk: alle vrouwen doen het.
De link met kanker en het immuunsysteem en het X-chromosoom ziet Cristina ook terug in haar onderzoek. ‘Dit is waar mijn vakgebied nog complexer, maar ook nog interessanter wordt. Het is namelijk zo dat niet alle genen op het ene X-chromosoom worden uitgezet. Een deel blijft actief. Die noemen we ontsnappende genen.’
Publieksjaarverslag
Dit verhaal komt uit het publieksjaarverslag 2022 van het Erasmus MC: een magazine vol persoonlijke verhalen van onze patiënten, collega’s en studenten. Neem een gratis exemplaar mee uit de lichtblauwe bakken bij de ingangen van het ziekenhuis, of lees het online.
Bekende ontsnappingsgenen zijn bijvoorbeeld genen die beschermen tegen kanker. ‘Dat verklaart het feit dat vrouwen de meeste vormen van kanker gemiddeld genomen iets minder vaak krijgen dan mannen. Door de ontsnappende anti-kankergenen op hun tweede X-chromsoom hebben zij een dubbele dosis bescherming.’
Ook genen die belangrijk zijn voor het immuunsysteem ontsnappen vaak aan inactivatie. Vrouwen hebben dan ook een beter immuunsysteem dan mannen, vertelt Cristina. ‘Dat is voordelig, want zo kunnen we infecties beter bestrijden en vaccins werken beter. Aan de andere kant komen auto-immuunziekten meer voor bij vrouwen, doordat hun immuunsysteem overactief wordt.’
Ontsnappende genen
Ook over de ontsnappende genen is nog veel onbekend. Welke genen ontsnappen kan verschillen tussen twee personen en tussen verschillende organen van dezelfde persoon. Of zelfs tussen de twee helften van een vrouwelijke eeneiige tweeling. En dan kan ontsnapping ook nog veranderen in de loop van de tijd: hoe ouder iemand wordt, hoe meer genen ontsnappen. ‘Het zou de oorzaak kunnen zijn van ouderdomsziekten bij vrouwen, maar zeker weten doen we dat nog niet. Het is fascinerende materie, waar ik graag meer over wil ontdekken.’
Ook voor haar collega-wetenschappers is er nog veel te leren over het X-chromosoom en gezondheid, valt Cristina op. ‘Omdat ik met het onderwerp bezig ben, vraag ik vaak aan andere onderzoekers of de cellen waarmee ze werken mannelijk of vrouwelijk zijn. Ze hebben meestal geen idee. Soms weten ze niet eens precies wat X-inactivatie is. Terwijl het zo belangrijk is, vooral als je ziekten bestudeert waarvoor het gen op het X-chromosoom ligt. Als je vrouwelijke stamcellen hebt gemaakt van cellen van een patiënt en deze in het lab in leven houdt, kan X-inactivatie aangetast zijn. We noemen dat erosie. Dat een effect hebben op je resultaten zonder dat je het doorhebt. Soms schrikken mensen als ik dat vertel.’
Mannelijke proefpersonen
De aandacht voor gezondheidsverschillen tussen mannen en vrouwen groeit in de medische wereld, ziet Cristina. ‘Vroeger bestond het onderscheid uit de keuze tussen de uroloog of de gynaecoloog. Nu realiseren we ons steeds meer dat sekse vastligt in elke cel van het lichaam, niet alleen in de geslachtsorganen.’ Ook bij studies naar nieuwe behandelingen of medicijnen signaleert ze verandering.
‘Tot dusver is bijna al het biomedisch onderzoek gedaan met mannelijke proefpersonen of proefdieren. Vrouwen werden uitgesloten, vanwege de menstruatiecyclus of schade voor een latere zwangerschap. Dat werd te ingewikkeld gevonden. Tegenwoordig is het verplicht om vrouwen te includeren in klinische studies. Tenzij je een goede reden hebt om dat niet te doen, bijvoorbeeld als je onderzoek doet naar prostaatkanker.’
‘We realiseren ons steeds meer dat sekse vastligt in elke cel van het lichaam, niet alleen in de geslachtsorganen’
De droom van Cristina is dat vrouwen met gezondheidsproblemen even goed worden gediagnosticeerd en behandeld als mannen. ‘Meer focus op vrouwengezondheid is goed. Als een vrouw met lichamelijk onbegrepen chronische pijn naar de dokter gaat is de kans groter dat ze antidepressiva krijgt voorgeschreven. Ziekten die alleen bij vrouwen voorkomen zijn minder bestudeerd, zoals endometriose en fibromyalgie. Hetzelfde geldt voor de overgang. Nu komt daar langzaam verandering in. Ik ben daar heel optimistisch over. Als ik met mijn onderzoek een kleine bijdrage kan leveren, ben ik gelukkig.’
