‘Immuuntherapie wordt al jarenlang veelbelovend genoemd’, zegt prof. dr. Joachim Aarts, longarts en hoofd van de afdeling Longgeneeskunde van het Erasmus MC. ‘En inderdaad, we hebben bij een deel van de patiënten mooie resultaten geboekt. Maar de laatste paar jaar staan de ontwikkelingen nagenoeg stil.’
Volgens Aerts komt dat omdat veel onderzoekers op het verkeerde paard wedden. ‘Vrijwel iedereen focust op de tumor, terwijl ik van mening ben dat kanker geen lokale ziekte is, maar een ziekte van het hele lichaam. Je moet dus ook verder kijken dan alleen naar de tumor. Want als je alleen naar de tumor kijkt, zou je immuuntherapie in bepaalde gevallen terzijde kunnen schuiven.’ Ten onrechte, meent Aerts.
Lamgelegd
Promotieonderzoeker en longarts-in-opleiding Floris Dammeijer: ‘Ons afweersysteem herkent vreemde indringers, zoals bacteriën, virussen en schimmels, maar ook tumorcellen, omdat ze afwijkend zijn van normale cellen. Immuuncellen proberen de tumorcellen uit te schakelen en op te ruimen. De tumor probeert zichzelf daartegen te verdedigen. Sommige tumorcellen hebben aan de buitenkant een eiwit (PD-L1) dat precies past op een eiwit op de afweercellen (PD-1). Als een sleutel in een slot. Door die koppeling wordt het immuunsysteem lamgelegd. Dat geeft de tumor de gelegenheid om ongeremd door te groeien.’
Immuuntherapie probeert dat aan te pakken. Er worden medicijnen gegeven die voorkomen dat de eiwitten op de tumorcel kunnen binden met de eiwitten op de afweercellen. Daardoor zijn de immuuncellen weer in staat om de tumorcellen aan te vallen. Alleen, niet alle tumorcellen maken gebruik van dat PD-L1 eiwit en dat maakt ze ongevoelig voor deze vorm van immuuntherapie.’
Tóch effectief
‘Althans, dat werd tot nu toe gedacht’, vult Aerts aan. ‘Wij hebben ontdekt dat deze vorm van immuuntherapie tóch bij die tumoren effectief kan zijn. Alleen werkt het dan niet via de tumorcellen, maar via de lymfeklieren.’
Aerts licht de rol van de lymfeklieren met een voorbeeld toe: ‘Als je last hebt van een keelontsteking, zetten je lymfeklieren op. Dat komt omdat eigenschappen van het virus vastlopen in de lymfeklieren en daar de afweercellen activeren. Die afweercellen trekken naar de keel om daar het virus aan te pakken. Dat proces blijkt ook bij tumoren een rol te spelen. De eigenschappen van de tumorcellen bereiken de lymfeklieren, activeren daar de immuuncellen, en de immuuncellen trekken naar de tumor om die uit te schakelen.’
Maar de tumor strooit roet in het eten. Dammeijer: ‘We hebben ontdekt dat tumoren niet alleen in staat zijn om afweercellen in hun directe omgeving met hun PD-L1 eiwit uit te zetten, maar dat zij dat ook kunnen met afweercellen die zich in de lymfeklieren bevinden, zonder dat er direct contact is met tumorcellen.’
Dat bracht de onderzoekers op het idee om de immuuntherapie niet direct op de tumor los te laten, maar op de lymfeklieren. En dat bleek te werken. Muizen met verschillende vormen van kanker werden behandeld met immuuntherapie. Alleen werd het middel niet in de tumor gespoten, maar in de lymfeklier. Het gevolg: de afweercellen in de lymfeklier werden geactiveerd en waren beter in staat om de tumor aan te pakken.
Dammeijer: ‘Niet élke lymfeklier was geschikt om dit effect te verkrijgen. We zien het alleen optreden als we de lymfeklier aanprikken die direct in verbinding staat met de tumor.’
Verschuiving
De ontdekking is spectaculair, want hij lanceert een compleet nieuwe visie op de interactie tussen de tumor en het immuunsysteem. ‘Dit gaat een enorme verschuiving veroorzaken in de verdere ontwikkeling van immuuntherapie’, voorspelt Aerts. ‘We hebben aangetoond dat niet alleen de tumor in ogenschouw genomen moet worden, maar ook het lymfesysteem. Als we dat doen zal immuuntherapie voor veel meer patiënten effectief zijn en kunnen we nieuwe vormen van immuuntherapie ontwikkelen.’
Aerts geeft een voorbeeld: ‘Als patiënten met een melanoom, een vorm van huidkanker, worden geopereerd, wordt regelmatig de lymfeklier die in verbinding staat met de tumor ook weggenomen om vast te stellen of de tumor zich via de lymfevaten heeft uitgezaaid. Ook al worden geen uitzaaiingen in de lymfeklier gevonden, tóch komt de tumor bij een aantal mensen terug. Vaak overlijden zij daaraan. Wij hebben gevonden dat bij deze mensen de tumor heeft gezorgd voor onderdrukking van het afweersysteem in de lymfeklier. Daardoor krijgen tumorcellen die na de operatie achterblijven de kans om weer uit te groeien. We denken dat deze patiënten gebaat kunnen zijn bij immuuntherapie die óók gericht is op de lymfeklieren, waardoor hun afweercellen weer worden geactiveerd.’
Illustratie: Grand Foulard
Race tegen de klok
Aerts prijst de toegankelijkheid en bereidwilligheid van onderzoekers en artsen om samen te werken. ‘Dat is de Erasmus MC-mentaliteit waardoor we dit soort onderzoeken kunnen verrichten. Voor dit onderzoek hebben we intensief samengewerkt met prof. dr. Thorbald van Hall van het LUMC.’
Na hun ontdekkingen volgde nog een spannende tijd. Dammeijer: ‘Cancer Cell, waarin ons onderzoek werd gepubliceerd, is een vooraanstaand tijdschrift. De lat ligt hoog. Toen we ons manuscript hadden ingediend, vroeg de eindredacteur om extra experimenten die onze conclusie versterkten. Het uitvoeren van die experimenten kost extra tijd. De concurrentie in ons vakgebied is groot en er zijn mogelijk kapers op de kust die onze bevindingen dan net eerder dan wij publiceren. Gelukkig is dat niet gebeurd. De coronatijd was wat dat betreft gunstig: op het laboratorium was het erg rustig. Mandy van Gulijk (met Dammeijer gedeeld eerste auteur van het Cancer Cell-artikel, red.) en ik hebben ongestoord hard door kunnen werken.’
