De medicijnwaakhonden FDA (Verenigde Staten) en EMA (Europa) eisen vrijwel altijd eerst resultaten van proefdieronderzoek voordat een nieuw geneesmiddel bij mensen mag worden getest. Diermodellen zijn echter niet altijd voldoende voorspellend voor de fysiologie van de mens. De hersenorganoïden hebben de potentie om een betrouwbaar en beter voorspellend alternatief te worden voor proefdieronderzoek naar nieuwe medicatie voor neurologische en psychiatrische ziekten.
Artifical intelligence
De afdeling Psychiatrie was al een eind op dreef met de ontwikkeling van hersenorganoïden, toen vanuit de industrie door o.a. Charles River Laboratories in het kader van het ZonMw Create2Solve programma een challenge werd uitgeschreven. Wie helpt ons om praktisch toepasbare humane breinmodellen te gaan ontwikkelen? De Vrij pakte de handschoen op en zocht contact met Core Life Analytics, een bedrijf dat software ontwikkelt waarmee hoge-resolutie beelden kunnen worden geanalyseerd.
Een opgekweekte hersenorganoïde: in lichtblauw de neuronen en in rood de microglia Beeld: Mark van der Kroeg en Sakshi Bansal
‘Wij waren al in staat om humane huid-, bloed-, en andere cellen te herprogrammeren tot pluripotente stamcellen, en die uit te laten groeien tot allerlei soorten hersencellen in 3D structuren’, legt De Vrij uit. ‘Daar gaan we nu 3D MICrobrains van maken. MICro staat voor 3D Myelination and Inflammation Cortical network. Het zijn 3D modellen, gemaakt van klompjes cellen die groeien op de bodem van een celkweekbakje van 3 bij 3 millimeter, waardoor ze goed te bekijken zijn onder een microscoop.’
Om te beoordelen hoe de 3D MICrobrains zich gedragen als daar bepaalde stoffen aan worden toegevoegd, ontwikkelt private partner Core Life Analytics software om zogenaamde high content imaging beelden te analyseren. ‘Een geautomatiseerde microscoop maakt dan heel veel beelden van een plaat met 384 van die 3D MICrobrains en vervolgens gebruiken we speciale software en Artificial Intelligence om in die beelden te onderzoeken welke verschillen er ontstaan als je die stoffen toevoegt.’
Meer dan één celtype
In het model liggen alle cellen –neuronen, astrocyten, witte stofcellen en microglia- in dezelfde georganiseerde structuur als in de vroege ontwikkeling van de frontale cortex. De 3D MICrobrains functioneren dan dus –als alles goed gaat- als een echt menselijk brein, maar dan in een piepklein formaat. ‘Zo’n 3D MICrobrain heeft een grootte van 1 miljoenste van het normale hersenvolume.’
Bovendien gaan de onderzoekers testen of de 3D MICrobrains hetzelfde op geneesmiddelen en voedingsstoffen reageren als een écht menselijk brein. ‘Een muis is geen mens, maar een hersenorganoïde is óók geen gewoon brein. We zullen dus met bestaande stoffen tests uitvoeren. We weten van bepaalde stoffen dat de microglia ervan op tilt slaan. Reageren de microglia in de 3D MICrobrains dan hetzelfde als we daar die stoffen aan toevoegen?’
Immuunsysteem en witte stof
De Vrij hoopt dat in de 3D MICcrobrains vooral de witte stof cellen (oligodendrocyten) en de microglia goed te bestuderen zullen zijn. ‘Oligododendrocyten zijn belangrijk voor het maken van witte stof, dat fungeert als een soort isolatielaagje rond de uitlopers van de neuronen. En microglia zijn de cellen die betrokken zijn bij het immuunsysteem in de hersenen. Wij willen graag witte stof en ontstekingsmechanismen bestuderen, zodat we meer inzicht krijgen in psychiatrische aandoeningen. Voor deze studies hebben we hersenstructuren nodig met een humaan specifieke biologie. Proefdieren zijn hier niet geschikt voor.’
In de studie werken research analist Mark van der Kroeg en onderzoeker in opleiding Sakshi Bansal uit de groep van De Vrij en Kushner nauw samen met David Egan en Victor Wong van Core Life Analytics en de challenge houders uit de industrie zoals Charles River Laboratories.
Create2Solve
De subsidie maakt deel uit van de ZonMw-subsidieoproep Create2Solve. Deze oproep is op zijn beurt onderdeel van het programma ‘Meer Kennis Met Minder Dieren’. Hiermee ondersteunt ZonMw de ontwikkeling van impactvolle, proefdiervrije innovaties die moeten leiden tot verkoopbare methoden, modellen en/of diensten. De financiering voor Create2Solve is afkomstig van het ministerie van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit (LNV), de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) en de Stichting Proefdiervrij.
