Actueel

Ontstaan Barrett slokdarm verder ontrafeld

Het Erasmus MC heeft een belangrijke stap voorwaarts gezet in het onderzoek naar het ontstaan van een Barrett slokdarm.

7 likes
Leestijd 5 min

Hero alt/video title

beeld-barretts-slokdarm

Barrett slokdarm is een aandoening waarbij het slijmvlies dat de slokdarm bekleedt, afwijkt. De onderzoeksgroep van dr. Vincent Janmaat en prof. Maikel Peppelenbosch heeft na acht jaar studie ontrafeld hoe de Barrett slokdarm waarschijnlijk ontstaat. Een miniem aantal cellen dat verstopt zit in iedere slokdarm, en waarin een bepaald gen zit, neemt bij mensen met Barrett slokdarm de overhand en verandert het slijmvlies.

Janmaat en Peppelenbosch hebben de resultaten van hun studie onlangs gepubliceerd in Nature Communications .

Terugvloed

Barrett slokdarm is zoals gezegd een afwijking aan het slijmvlies van de slokdarm. Circa 5 procent van de Nederlanders heeft zo’n slokdarm. Lang niet iedereen weet dat hij of zij zo’n slokdarm heeft. De meeste mensen hebben er geen last van. Chronische terugvloed van maagsappen – wat zich bij sommige mensen uit als een branderige pijn – is een risicofactor voor het ontstaan van een Barrett slokdarm.

‘Een heel klein deel van de mensen met een Barrett slokdarm krijgt in de loop van zijn of haar leven slokdarmkanker’, vertelt hoofdonderzoeker en MDL-arts in opleiding dr. Vincent Janmaat. ‘Daarom wilden we graag meer weten over het ontstaan van Barrett.’

Slijm

Een gezond slokdarmslijmvlies is bekleed met meerdere lagen van afgeplatte cellen, ook wel plaveiselcelepitheel genoemd. Onder die lagen van afgeplatte cellen zitten klieren die slijm produceren. Dat slijm helpt ons om het slijmvlies te beschermen. Door de terugvloed van bijtende maagsappen kan het slijmvlies in het gebied rond de overgang van slokdarm naar maag na verloop van tijd beschadigd raken.

Het slijmvlies verandert op die plaats naar slijmvlies met één laag van hoge, slanke cellen. Dit slijmvlies lijkt qua uiterlijk sprekend op de slijmlaag die zich in onze dikke darm bevindt. Als die verandering heeft plaats gevonden, spreken we van een Barrett slokdarm.

‘Artsen dachten tot op heden dat terugvloed van maagzuur en galzouten voor moleculaire veranderingen in de plaveiselvormige cellen zorgt en daarmee voor een verandering in de vorm van die cellen’, vertelt Janmaat.

Wetenschappers gaan nu op zoek naar aanknopingspunten voor therapie

Maar dat zit dus anders, is nu gebleken. ‘Wetenschappers doen al 100 jaar vanuit allerlei invalshoeken onderzoek naar Barrett slokdarm’, weet Janmaat. ‘Wij zijn gaan kijken naar de genen die grote invloed hebben op de vorm die alle weefsels aannemen op verschillende plaatsen langs de lengteas van het lichaam.’

Worm

Al heel lang is bekend dat de familie van HOX genen mede verantwoordelijk is voor verschillen in de vorm van weefsels. ‘Je zou de mens kunnen zien als een soort worm. We bestaan van kop tot staart uit verschillende segmenten. In elk segment komen bepaalde genen uit de HOX familie tot uitdrukking die een grote invloed hebben op de vorm van het weefsel. Zo komt in de cellen van de nekwervels het HOXA1 gen tot uitdrukking, terwijl in de cellen in de onderrugwervels het HOXA11 gen tot uitdrukking komt. Dit zorgt ervoor dat beide wervels hun eigen unieke vorm krijgen.’

Ook het maagdarmkanaal – van mond tot kont – bestaat uit segmenten, en ook in het maagdarmkanaal bepaalt deze HOX gen familie in belangrijke mate de vorm van de weefsels, vervolgt hij. ‘Daarom hebben we de HOX genen gemeten in alle weefsels van het maag- en darmkanaal. Het bleek dat het HOXA13 gen alleen tot uitdrukking kwam in de dikke darm én het Barrett slijmvlies.’

Vervolgens hebben de onderzoekers Barrett slijmvlies laten groeien zonder het HOXA13 gen. ‘Door hier het HOXA13 gen aan toe te voegen, hebben we kunnen vaststellen dat HOXA13 de vorm van het slijmvlies verandert: van meerdere lagen van afgeplatte cellen naar één laag van hoge slanke cellen, zoals het slijmvlies eruit ziet in de dikke darm en in de Barrett slokdarm.’

Gezonde mensen

Maar hoe komen de cellen die het HOXA13 gen tot uitdrukking brengen dan in de slokdarm terecht? ‘We zijn gaan zoeken in slokdarmweefsel van gezonde mensen. Daar hebben we een heel klein aantal cellen gevonden die HOXA13 tot uitdrukking brengen. Deze cellen bevinden zich in de klieren onder het slijmvlies van de slokdarm en op de overgang van slokdarm naar maag.’

Met deze ontdekking wordt dus tevens duidelijk dat in principe iedereen een Barrett slokdarm kan ontwikkelen. Dat kleine aantal cellen die het HOXA13 gen tot uitdrukking brengt, zit immers in het slokdarmweefsel van alle gezonde mensen. Waarom deze bewuste cellen bij 5 procent van de Nederlanders zódanig de overhand krijgen dat er darmslijmvlies ontstaat, is nog niet precies bekend.

Vernieuwen

‘We hebben daar wel een hypothese over. Als de slokdarmwand geregeld beschadigd raakt, bijvoorbeeld door chronische terugvloed van maagsap, moet het weefsel zich steeds vernieuwen. Als weefsel moet worden vernieuwd, gaan de cellen van het slokdarmslijmvlies zich delen. Cellen die het HOXA13 gen tot uitdrukking brengen, delen sneller. Die gaan als het ware de competitie aan met de cellen die het gewone slokdarmslijmvlies vormen.’

Dat zou ook kunnen verklaren waarom mensen met Barrett slokdarm een iets grotere kans hebben op slokdarmkanker. ‘Kanker is immers, onder andere, een gevolg van te snel delende cellen. Maar er is veel meer onderzoek nodig om deze hypothese te bewijzen. We gaan nu kijken of we de gezonde slokdarmklieren die onder het slijmvlies zitten, in het lab in leven kunnen houden, en of we ze kunnen opkweken.’

Kennis verzamelen

Op die manier hopen onderzoekers veel meer kennis te verzamelen over het gedrag van de cellen. ‘We hopen bijvoorbeeld aanknopingspunten te vinden voor een methode om de vermeerdering van de cellen die HOXA13 tot uitdrukking brengen, af te remmen. Zo’n therapie zouden we bijvoorbeeld kunnen inzetten als mensen zijn geopereerd aan hun slokdarm. Zo zouden we misschien kunnen voorkomen dat bij de genezing van de operatiewond de HOXA13 tot uitdrukking brengende-cellen de overhand nemen.’

Is er met deze ontdekking in het achterhoofd een advies te geven voor het behoud van een gezonde slokdarm? ‘We weten dat terugvloed van maagzuur een risicofactor is voor het ontstaan van een Barrett slokdarm. Overgewicht is een belangrijke oorzaak van terugvloed. Je kunt je voorstellen dat een dikke buik zorgt dat het maagdarmkanaal in de verdrukking komt. Een gezonde leefstijl, dus gezond eten, matig alcoholgebruik en voldoende beweging, voorkomt overgewicht en kan daarmee een Barrett slokdarm voorkomen. En nog heel veel andere aandoeningen ook trouwens.’

Aan deze studie werkten mee…

Aan deze studie werkten wetenschappers uit binnen- en buitenland mee. Instituten uit Canada, Australië en Duitsland leverden bijvoorbeeld bijdragen door hun muismodellen beschikbaar te stellen, waarin het effect van het HOXA13-gen kon worden aangetoond.

Bijzonder aan dit project was tevens dat er veel studenten aan hebben meegewerkt als onderdeel van hun opleiding. Max van Dullemen, Pamela Vasic, Ilona Edelijn, Mark van der Lee, Eveline Zwalua, Wendy van Dam, Eva Zielhuis en  Jessica Knoop hebben als studenten een belangrijke bijdrage aan het project geleverd.

Kateryna Nesteruk, Manon Spaander, Auke Verhaar, Bingting Yu, Rodrigo Silva, Wayne Phillips, Marcin Magierowski, Anouk van de Winkel, Scott Stadler, Tatiana Sandoval-Guzmán, Luc van der Laan, Ernst Kuipers, Ron Smits, Marco Bruno, Gwenny M. Fuhler, Nicholas Clemons leverden een grote bijdrage aan de studie. Vincent Janmaat leidde de studie onder supervisie van Maikel Peppelenbosch en schreef de paper die nu in Nature Communications is gepubliceerd.

 

Fruitvlieg

Dat HOX genen een grote invloed kunnen hebben op welke vorm weefsels aannemen op verschillende plaatsen langs de lengteas van het lichaam, is al heel lang bekend. Wanneer bij de fruitvlieg de HOX genen die tot uitdrukking komen in de thorax (bovenste vliegje met de 2 vleugels), ook tot uitdrukking worden gebracht in het segment achter de thorax, ontstaat er zelfs een fruitvliegje met 4 vleugels. Dit voorbeeld staat genoemd in alle biologieboeken van de Nederlandse opleidingen geneeskunde.