Coverstory

Door fout eerder oud

Volgens prof. dr. Jan Hoeijmakers leidt DNA-schade tot veroudering. Niet iedereen is het met hem eens. “Er zijn nog steeds sceptici.”

6 likes
Leestijd 7 min

Hero alt/video title

Jan-Hoeymakers-Muizen-0516-028

Chemische stoffen, bijvoorbeeld uit ons voedsel, roken en uv-straling in zonlicht veroorzaken beschadigingen in DNA. Daardoor functioneren genen niet goed meer of ontstaan bij de celdeling fouten in de genetische code. De relatie met kanker is algemeen bekend, maar Hoeijmakers, hoofd van de afdeling Moleculaire Genetica van het Erasmus MC, stelt dat dit ook dé weg is die tot veroudering leidt. Hoeijmakers is een expert op het gebied van DNA-herstel. De basis voor dat onderzoek werd begin jaren zeventig gelegd. Hoeijmakers: “Mijn voorganger Dick Bootsma besloot toen onderzoek te doen naar een zeldzame huidziekte: xeroderma pigmentosum (XP). Patiënten met deze ziekte zijn extreem gevoelig voor zonlicht. Door uv-straling ontstaan massaal beschadigingen in het DNA en die leiden al op jonge leeftijd tot ernstige huidtumoren. Een Amerikaanse onderzoeker had juist gevonden dat de aandoening te wijten was aan een probleem bij de DNA-reparatie. Bootsma achterhaalde dat niet alle patiënten eenzelfde defect in het reparatiemechanisme hadden. Als je in het laboratorium cellen van patiënt A liet samensmelten met cellen van patiënt B, ontstonden cellen waarin het defect bij patiënt A werd gecompenseerd door het DNA van patiënt B, en andersom. Je zou kunnen zeggen dat de kreupele de blinde hielp. Er bleken dus meerdere genen verantwoordelijk voor de ziekte. Grote vraag was toen: wélke genen, want in die tijd was er nog geen enkel gen geïdentificeerd.”

 

Prof. dr. Jan HoeijmakersProf. dr. Jan Hoeijmakers

Hele toer

Hoeijmakers had in de jaren zeventig onder leiding van prof. dr. Piet Borst promotieonderzoek gedaan aan de Universiteit van Amsterdam. Hij werkte aan trypanosomen, eencellige parasieten die tropische ziekten kunnen veroorzaken, maar hij wilde zijn onderzoek meer op de mens richten. “Ik had genen leren kloneren. Die ervaring kwam in Rotterdam goed van pas. Celbiologie was in de groep van Bootsma sterk vertegenwoordigd, maar moleculaire biologie niet. Overal in de wereld probeerden onderzoekers genen te vinden met óf een celbiologische aanpak óf een moleculair biologische benadering. Wij combineerden die twee.”

Het bleek een krachtige combinatie: “Als eerste in de wereld ontdekten we een gen dat betrokken is bij de reparatie van DNA-schade bij de mens. Dat was nog een hele toer, maar toen we het ‘trucje’ onder de knie hadden, hebben we bijna de helft van alle genen van dat reparatieproces gekloneerd. Vervolgens werden de herstelmechanismen ontrafeld en hebben we muismodellen ontwikkeld waarmee we deze processen bij de mens konden bestuderen.”

 

muis in de handen van onderzoeker

 

Geconserveerd

“Die muismodellen zijn essentieel voor ons onderzoek”, vertelt Hoeijmakers. “Patiënten met een bepaald defect in het DNA-schade herstelmechanisme zijn uiterst zeldzaam. Bovendien kun je bij mensen niet zomaar alle organen onderzoeken. Met muizen kan dat wel. Het DNA-reparatieproces is tijdens de evolutie extreem sterk geconserveerd. Het eerste DNA-reparatiegen dat we hebben gekloneerd, komt voor een groot deel overeen met een gen dat voorkomt bij simpele organismen als bakkersgist, bacteriën en wormen. Dat betekent dat dergelijke genen voor het voortbestaan heel belangrijk zijn; een onbelangrijk gen wordt niet zo zorgvuldig van generatie op generatie doorgegeven. Bij muizen zijn de DNA-reparatiegenen voor 95% identiek aan die van de mens. Dat is ongelofelijk als je beseft dat zestig miljoen jaar geleden mens en muis zich afzonderlijk zijn gaan ontwikkelen. In die periode is slechts 5% van het gen veranderd.”

 

 

‘Muismodellen zijn essentieel voor ons onderzoek’

 

 

Cruciaal

Hoeijmakers heeft bijzondere aandacht voor zeldzame aangeboren aandoeningen, ziekten die bij één op de miljoen kinderen voorkomen.Hij toont foto’s van een jongetje met het Cockayne syndroom. Hoeijmakers: “Deze kinderen hebben net als XP-patiënten een defect in een DNA-reparatiegen. Echter, ze krijgen geen kanker, maar hebben ernstige groeistoornissen en neurologische problemen. De patiënten worden gemiddeld niet ouder dan twaalf jaar.”
Op een andere foto staat een kind met trichothiodystrophy (TTD). “Ook hier ligt een defect in het DNA-herstel aan ten grondslag. Deze groep valt op door broos haar, een schilferige huid en broze nagels, maar dat is nog onschuldig vergeleken met de andere symptomen (verminderde groei, verhoogde gevoeligheid voor infecties, verstandelijke beperking, red.). Ook deze kinderen komen jong te overlijden.”
Waarom vooral aandacht voor deze zeer zeldzame ziekten? “Zeldzaam betekent niet: onbelangrijk. Zeldzaam betekent vaak juist héél belangrijk! Waarom? Sommige genen zijn zo cruciaal voor het leven dat een kleine verandering in het DNA tot een ernstige aandoening of direct overlijden leidt. Dus dankzij die zeer zeldzame gevallen leren we veel over het belang van deze genen, ook in de algemene populatie.”

‘Dankzij zeer zeldzame gevallen leren we veel over het belang van deze genen’

 

Grijs

Hoeijmakers en zijn team zijn erin geslaagd het DNA van muizen zó te manipuleren, dat ze dezelfde foutjes bevatten als de patiënten met deze zeer zeldzame aandoeningen. “Toen de muizen met de TTD-mutatie werden geboren,waren we in eerste instantie verrast: de muizenjongen hadden een normale vacht, terwijl kinderen met TTD broos haar hebben. Maar na een paar weken werden de haren van de muizen alsnog broos, de huid werd schilferig en de nageltjes breekbaar. We konden dus met één DNA-foutje hetzelfde ziektebeeld teweegbrengen dat we ook bij de patiënten zien. Dat was fantastisch nieuws, want nu beschikten we over een goed model om het ziekteproces nauwkeurig te bestuderen. Een tijdje later volgde nóg een verrassing: de muizen werden grijs, veel vroeger dan gezonde muizen. Ze vermagerden en kregen een bochel.”

 

 

Prof. dr. Jan Hoeijmakers met collega's op het laboratorium

 

Complete ziektebeeld

TTD wordt beschouwd als een ontwikkelingsstoornis. De aandoening is zó zeldzaam, dat de meeste artsen tijdens hun loopbaan geen enkele TTD-patiënt zien. Dat heeft als gevolg dat het ziekteverloop alleen voor individuele patiënten wordt beschreven. De ene arts ontdekte osteoporose, botontkalking, bij een patiëntje; een huidarts een verouderde huid, maar het bleef bij dit soort fragmentarische observaties, het complete beeld ontbrak. Hoeijmakers: “Dankzij ons muizenmodel zijn we in staat om het complete ziekteverloop wél nauwkeurig in beeld te brengen, niet bij één patiënt, maar bij een grote groep muizen. Dan zie je ook meteen de biologische variatie van de ziekte. Wij zagen alle verschijnselen die je ook bij veroudering ziet: TTD-muizen gaan eerder dood, de vrouwtjes zijn vroeger onvruchtbaar, ze krijgen eerder osteoporose, de lever, de nieren, het zenuwstelsel, vrijwel álle organen verouderen sneller. Die informatie konden we verzamelen dankzij de expertise van andere onderzoekers in Rotterdam. Dat is zo mooi aan het Erasmus MC: we hebben al die gespecialiseerde wetenschappers in huis. Samen sta je veel sterker dan alleen.”

Volgens Hoeijmakers laten de studies met de muismodellen overduidelijk zien dat er geen sprake is van een ontwikkelingsziekte. “Met de ontwikkeling is niets mis. Het gaat mis door een versnelde veroudering, waardoor de ontwikkeling niet goed uit de verf komt. Maar er zijn inderdaad wetenschappers die daar nog niet in meegaan.”

‘De grootste risicofactor voor alzheimer is veroudering’

 

Funest

Die scepsis is overigens niet typerend voor onderzoekers uit het ‘verouderingsveld’. Hoeijmakers merkt een vergelijkbare weerstand op bij alzheimeronderzoekers. “We beschikken over een muismodel dat exact de symptomen laat zien van een verouderende mens met alzheimer: we zien het geheugen, leervermogen en de motoriek snel achteruit gaan en het gehoor en zicht verminderen. De veranderingen in activiteit van alle genen in de muizenhersenen vertonen grote overeenkomst met veranderde activiteit in hersenen van alzheimerpatiënten. Maar er is één uitzondering: we zien in de hersenen van deze muizen geen plaques (opeenhopingen van eiwitfragmenten, red.) en tangles (vezels in de hersencellen, red.). De rol van plaques en tangles is niet klip en klaar. Ze versnellen het alzheimer-proces, maar er zijn uitzonderingen. Er zijn mensen die geen plaques hebben en tóch geheugenklachten, maar andersom komt ook voor. Bovendien: als je aangeboren aanleg voor plaques hebt, duurt het nog zeker veertig, vijftig jaar voordat je alzheimer begint te ontwikkelen. Het is duidelijk dat de grootste risicofactor voor alzheimer niet plaquevorming – waar het overgrote deel van het onderzoek zich op richt – maar veroudering is.”
En de aanwezigheid van plaques en tangles is niets anders dan een afspiegeling van die veroudering? “Precies. Tijdens veroudering loopt het DNA in onze cellen beschadigingen op. Het DNA bevat allerlei instructies voor biologische processen, zoals celdeling, groei en ontwikkeling. De beschadigingen leiden ertoe dat sommige processen niet meer zo goed kunnen verlopen. Bij alzheimer is dat de afbraak van bepaalde eiwitten in de hersenen, waardoor plaques en tangles ontstaan. Door die eiwitophoping gaan de hersencellen nóg minder goed functioneren en eerder dood.”

 

Crux

De sceptische houding van sommige wetenschappers is funest voor de vooruitgang, vindt Hoeijmakers: “Ik ben in mijn carrière nog nooit zo optimistisch geweest over de klinische mogelijkheden die ons fundamenteel onderzoek teweegbrengt. Maar er is verder onderzoek nodig om dat te laten zien. Vrijwel al onze subsidieaanvragen voor alzheimeronderzoek worden afgewezen omdat de commissie die daarover beslist blijft vasthouden aan onderzoek naar plaques en tangles, dat tot nu toe nog niets heeft opgeleverd, ondanks vele miljarden euro’s aan financiering. Maar de crux ligt niet bij de plaques, die ligt bij veroudering, waarvan DNA-schade een belangrijke bron is.”

 

Verbluffend

“Wanneer het lichaam minder voedsel ter beschikking heeft, wordt de groei onderdrukt. De prioriteiten komen dan te liggen bij onderhoud van het lichaam. Die waarneming was voor ons aanleiding om te bestuderen hoe muizen met een defect DNA-herstelmechanisme zouden reageren op minder eten. De effecten waren verbluffend. De muizen op dieet leefden twee tot drie keer langer dan de muizen die onbeperkt konden eten. En hun organen functioneerden veel beter, de achteruitgang van hun zenuwstelsel, motoriek en spierkracht werd vrijwel gestopt. Kortom, voedselrestrictie vertraagt veroudering.”

Hoeijmakers is ervan overtuigd dat voedselrestrictie ook een positief effect heeft op herstel. “Niet dat ik me bezighoud met het meten van mijn calorie-inname, maar toen ik onlangs geopereerd moest worden (de hoogleraar brak zijn schouder bij een ongelukkige val toen hij tikkertje speelde met zijn (klein)kinderen, red.), at ik vanaf 36 uur voor de operatie niets. Het is geen wetenschappelijk bewijs, maar feit is dat ik in no-time uit het Erasmus MC ontslagen werd en al heel snel mijn arm weer kon gebruiken.” Lachend: “Maar natuurlijk, een deskundige chirurg is ook belangrijk…”

Coverstory

Marathon rennen in gevechtstenue en met aangepaste biologische klok

Hoogleraar Chronobiologie Bert van der Horst, de professor van de biologische klok, zit zaterdag 24 oktober al vanaf 8.00 uur aan zijn laptop gekluisterd. Van minuut tot minuut volgt hij de verrichtingen van acht mariniers die op het terrein van de Koninklijke Marine in Den Helder proberen het Wereldrecord Speedmarsen op de Marathon te verbreken.

6 likes
Leestijd 5 min

Hero alt/video title

Trainen-op-asfalt
Lees het artikel