Coverstory

Beetje licht in de black box

Vrouwen zijn niet allemaal hetzelfde, borstkankercellen zijn niet allemaal hetzelfde. Waarom zou één en dezelfde dosis geneesmiddel dan een goed idee zijn?

10 likes
Leestijd 5 min

Hero alt/video title

femmes-bemd
Persoonlijke tamoxifen-dosering stap dichterbij

Die vraag ligt ten grondslag aan het proefschrift waarop apotheker Lisette Binkhorst onlangs promoveerde. Ze vertelt: “Tamoxifen is een veelgebruikt borstkankermedicijn. Vaak met een goed resultaat, maar eenzelfde dosis blijkt bij lang niet alle vrouwen effectief. We weten al langer dat een meer persoonlijke benadering noodzakelijk is. Dus niet één vaste dosis, maar een hoeveelheid medicijn die is afgestemd op de individuele patiënt.”

Complex

Maar hoe doe je dat? Want tamoxifen is een complex medicijn. In de vorm waarin het aan patiënten wordt gegeven is het niet erg actief. Het moet eerst worden omgezet in andere stofjes, waaronder het werkzame endoxifen. Dat gebeurt door enzymen in de lever. En daar zit ook direct de complicerende factor: de activiteit van de enzymen is niet bij elke vrouw gelijk.

Binkhorst: “Er is een tijd gedacht dat de genetische code in het DNA voor één van die enzymen (CYP2D6) een belangrijke indicator was voor de mate waarin endoxifen wordt gevormd. Een vrouw met een genetische code die hoort bij een lage(re) activiteit van CYP2D6 zou een hoge(re) dosis tamoxifen moeten krijgen. Immers, zij zet tamoxifen minder goed om in de actieve vorm. Een vrouw met een genetische code die hoort bij een hoge activiteit van het enzym kan wellicht een lagere dosis tamoxifen krijgen: zij zet het tamoxifen efficiënter om in het actieve endoxifen. Het is echter niet zo simpel: een DNA-code die hoort bij een hoge CYP2D6-activiteit leidt niet per se tot een hoge concentratie van endoxifen in het bloed. En andersom: bij patiënten met een DNA-code voor een lage enzymactiviteit, vonden we soms toch hoge concentraties van de actieve vorm in het bloed.”

Uitgedaagd

Binkhorst heeft onderzocht of ze de enzymactiviteit zou kunnen stimuleren. “Er is een stofje, rifampicine, dat de activiteit van CYP2D6 en soortgelijke enzymen stimuleert. Maar in plaats van een toename zagen we juist een afname van de hoeveelheid endoxifen in het bloed. Een verrassende uitslag, waar we nog geen sluitende verklaring voor hebben.”

Is dat niet frustrerend?

“Onderzoek heeft me geleerd dat je niet alles kunt voorspellen. Soms heb je een theorie die in de praktijk totaal niet blijkt te kloppen. Dat rifampicine andere effecten heeft dan we hadden verwacht, vind ik niet frustrerend. Integendeel, ik voel me uitgedaagd en denk: Wat zou hier aan de hand kunnen zijn? Juist dit soort uitkomsten brengt je weer verder in het onderzoek.”

 

Beeld: Grand Foulard

 

Dag-nachtritme

Het lichaam is een ‘black box’: je stopt er een stofje in en er gebeurt van alles mee. Het is bijzonder ingewikkeld om al die processen te ontrafelen. Binkhorst: “Het is inderdaad een zeer complex proces en we hebben nog lang niet alles opgehelderd. We weten in ieder geval dat er meer enzymen dan alleen CYP2D6 bij de omzetting van tamoxifen betrokken zijn. Maar ook andere factoren spelen een rol in de efficiëntie van het kankermedicijn. Dat zijn niet alleen genetische factoren, maar ook omgevingsfactoren. Bijvoorbeeld: wanneer neemt de patiënt haar medicijnen in? Is dat ’s ochtends of ’s avonds? De stofwisseling van de patiënt, de activiteit van maag, darm en lever, kan gedurende de dag behoorlijk variëren en is ook niet bij iedereen gelijk. Daardoor kunnen behoorlijke verschillen ontstaan in de hoeveelheden van actieve stof in het bloed. Over het algemeen zien we ’s ochtends een snellere opname van tamoxifen en hogere concentraties endoxifen, maar  vervolgonderzoek is nodig om harde conclusies te kunnen trekken.”

Gevaar

Brinkhorst bestudeerde ook de interactie van tamoxifen met een groep andere veel gebruikte geneesmiddelen: de antidepressiva. Een relevant onderzoek, want angst en depressie komen bij borstkankerpatiënten vrij vaak voor: ongeveer 14% van de vrouwen die met tamoxifen worden behandeld, krijgt ook antidepressiva voorgeschreven. Daarin schuilt een gevaar. Binkhorst: “Van bepaalde antidepressiva is bekend dat ze CYP2D6 remmen. Daardoor wordt de omzetting van tamoxifen naar het actieve endoxifen geremd. Vrouwen die beide medicijnen gebruiken moeten kiezen uit twee kwaden: of ze stoppen met het antidepressiva, met het risico dat depressie en angsten weer de kop op steken, of de efficiëntie van tamoxifen wordt door het gecombineerd medicijngebruik verlaagd. Gelukkig zijn er alternatieven. Het middel escitalopram is bijvoorbeeld een antidepressivum dat wél goed samengaat met tamoxifen, omdat het de vorming van endoxifen niet remt.”

Veilig

Kan het niet eenvoudiger? Waarom wordt niet direct endoxifen, de actieve stof, gegeven? Binkhorst: “Tamoxifen wordt al lang voorgeschreven. Al in 1977 werd het als borstkankermedicijn goedgekeurd. Maar pas bijna dertig jaar later werd ontdekt dat niet tamoxifen maar het stofje endoxifen de werkzame stof is. Er lopen nu studies in de Verenigde Staten naar de effecten van het geven van endoxifen. Omdat het in feite een nieuw geneesmiddel is, moeten de standaardprocedures worden doorlopen om te bepalen of endoxifen veilig is en of het goed werkt. Zo’n onderzoekstraject kan wel tien jaar in beslag nemen. Je mag het middel dus niet zomaar voor gaan schrijven.”

‘Er is nu een antidepressivum voor handen dat de werking van tamoxifen niet verstoort’

Hoger of lager

Is het al mogelijk om een dosis tamoxifen te geven die precies bij een patiënt past? “Daarvoor is het nog te vroeg. Maar met Therapeutic Drug Monitoring (TDM), wat momenteel al in beperkte mate wordt toegepast binnen het Erasmus MC, komen we een heel eind in de goede richting. Daarbij meten we de hoeveelheid endoxifen in het bloed. Je weet dan in ieder geval de concentratie van de actieve stof en je ziet of je bij de ene patiënt de dosis tamoxifen moet verlagen of verhogen. Door de meting van endoxifen in het bloed worden alle factoren die van invloed zijn op de omzetting van tamoxifen in beschouwing genomen: genetische factoren, de enzymen, het dag-nachtritme, effecten van andere medicijnen en voeding, et cetera. Natuurlijk willen we de exacte rol van al die factoren uiteindelijk ophelderen, maar voor nu is TDM het beste alternatief.”

Aanwijzingen

Binkhorst verrichtte haar onderzoek onder begeleiding van prof. dr. Teun van Gelder en prof. dr. Ron Mathijssen van de afdeling Interne Oncologie van het Erasmus MC. “Deze studies zijn vooral belangrijk omdat het meer licht heeft geworpen in de ‘black box’”, zegt Mathijssen. “We weten dat de DNA-code van één enzym alléén niet voldoende is om de dosering van tamoxifen op te baseren. Er spelen veel meer factoren een rol. Wellicht het belangrijkste onderdeel van Lisette’s proefschrift voor de dagelijkse praktijk is de waarneming dat er nu een antidepressivum voor handen is dat de werking van tamoxifen niet verstoort. Dat is voor vrouwen met borstkanker en psychische problemen een zeer waardevolle ontdekking. Tot slot zijn er uit dit onderzoek nieuwe aanwijzingen gekomen voor de richting waarin we verder moeten zoeken. Het tijdstip van de dag waarop de medicijnen het beste kunnen worden ingenomen is er daar één van.”