De vooruitzichten van patiënten met triple negatieve borstkanker zijn niet goed. Standaardbehandelingen slaan vaak niet aan en de overleving is laag. Promovendus Dian Kortleve, dr. Dora Hammerl, en prof. dr. Reno Debets, hoofd van het Tumor Immunologie Laboratorium van de afdeling Interne Oncologie, werkten de laatste acht jaar aan een nieuwe behandeling, waarvan de laboratorium-resultaten positief stemmen. Hun resultaten publiceerden ze in het wetenschappelijke tijdschrift Cancer Discovery.
Hoe zit dat ook alweer met T-cellen?
T-cellen zijn witte bloedcellen. Ze zijn belangrijke spelers voor een goed functionerend immuunsysteem in je lichaam. Komt er bijvoorbeeld iets lichaamsvreemds binnen, zoals een virus, bacterie of schimmel, dan herkennen de T-cellen deze micro-organismen aan de hand van bepaalde eiwitten, ook wel antigenen of targets genoemd.
Dat doen T-cellen met receptoren. Er zitten miljarden verschillende T-cel-receptoren in je lichaam. Pas als een antigeen één van die receptoren aanslaat, wordt het aantal T-cellen met die bepaalde receptor opgeschaald. Zij vallen dan de micro-organismen aan en ruimen ze op. Voor cellen die ongecontroleerd groeien, bijvoorbeeld tumorcellen, is de herkenning door T-cellen niet anders, ook tumorcellen worden herkend aan de hand van antigenen.
‘Adoptieve celtherapie’ is een nieuwe vorm van immuuntherapie gericht tegen kanker. Daarbij worden T-cellen van een patiënt verzameld en genetisch aangepast (voorzien van een tumor-specifieke receptor) zodat ze de tumoren herkennen. Dit zogeheten celproduct wordt via een infuus teruggegeven aan de patiënt. De T-cellen vinden via de bloedbaan de tumoren en zullen ter plekke geactiveerd worden en de tumorcellen aanvallen.
‘Dit is een verhaal met een duidelijke kop en staart’, zegt Debets. Dat verhaal begint twee decennia geleden. Het laboratorium onderzocht een receptor die een target herkent in nierceltumoren. Toen deze T-cellen werden getest bij patiënten, bleek dat ze de galwegen aanvielen. De klinische studie moest worden stopgezet.
Het bleek dat het target, behalve in de tumor, ook in hele kleine mate in gezonde galwegen tot expressie komt. De conclusie? ‘Voor T-cellen maakt het niet waar het target zich bevindt. De kunst is om een target te vinden dat in de tumor tot expressie komt, maar niet in gezonde organen.’
Ropporin-1
Met een subsidie van KWF konden de onderzoekers aan de slag. Hammerl startte als promovendus en later haakte ook Kortleve aan. Ze vonden ropporin-1, een eiwit dat in 90 procent van de triple negatieve borsttumoren tot expressie komt. En, nog belangrijker: in geen enkel ander deel van het lichaam.
Op naar de volgende stap: het identificeren van een T-cel–receptor die aanslaat op ropporin-1. De wetenschappers zochten tussen de miljarden lichaamseigen receptoren naar een receptor die ropporin-1 goed herkent. ‘Zoeken naar een speld in een hooiberg’, volgens Kortleve.
Testen
Om de juiste receptor naar boven te halen en te bepalen of de receptor ook veilig en effectief was, ontwikkelde en stroomlijnde het team een serie aan testen. Zo vonden ze een T-cel–receptor die ropporin-1 herkent, maar niet enig ander eiwit.
Daarnaast bleek deze T-cel-receptor ook in staat om 3D kweken van borsttumoren van patiënten en borsttumoren in een muis te herkennen. Hammerl: ‘Keer op keer bleken T-cellen gericht tegen ropporin-1 het beter te doen dan standaardbehandelingen zoals chemotherapie.’
‘Keer op keer bleken T-cellen gericht tegen ropporin-1 het beter te doen dan standaardbehandelingen.’
Een van de laatste stappen bestond uit het opgroeien van T-cellen op een manier waarop ze geschikt zijn voor een patiëntstudie. Dat lukte. Ook deze T-cellen waren veilig en effectief gericht tegen borsttumoren. Genoeg bewijs dus, vinden de onderzoekers, om een klinische trial voor te bereiden, waarin de T-cel–receptor daadwerkelijk wordt getest in patiënten.
Klinisch product
‘Een klinisch product maken, zoals deze anti-ropporin-1 T-cellen, en dit snel in patiënten testen, is een intensief en prijzig traject. Dan helpt het wanneer je investeerders hebt’, zegt Hammerl. In 2020 werd het bedrijf Pan Cancer T BV opgericht, een spin-out van het Erasmus MC, waar ze inmiddels werkt als vicepresident Discovery & Research.
Op de T-cel–receptor vroegen de onderzoekers een patent aan. Dat patent wordt door het Erasmus MC gelicenseerd aan Pan Cancer T. Met de nodige extra financieringsronden is Pan Cancer T op dit moment bezig een klinische trial voor te bereiden.
‘Hoe effectief de T-cellen zullen reageren op de tumor in de patiënt, is niet met zekerheid te voorspellen.’
Wat zijn dan de vooruitzichten? ‘In triple negatieve borsttumoren komt ropporin-1 in bijna alle gevallen tot expressie. Maar willen de T-cellen het target herkennen, dan moet de patiënt ook positief zijn voor HLA-A2, een molecuul waarmee ropporin-1 aan T-celreceptoren wordt gepresenteerd. Dit molecuul is aanwezig in ongeveer 45 procent van de patiënten. Opgeteld komt dus net iets minder dan de helft van patiënten met deze tumor in aanmerking voor deze potentieel nieuwe therapie’, zegt Debets.
Effectief
Met hun ontdekking lossen de onderzoekers een grote uitdaging op, namelijk het gebrek aan targets bij triple negatieve borstkanker. Maar dan is er nog een tweede uitdaging. Namelijk dat weefseltumoren, zoals borsttumoren, actief T-cellen remmen.
‘Hoe effectief de T-cellen zullen reageren op de tumor in de patiënt, is niet met zekerheid te voorspellen. Toekomstige strategieën die T-cellen weerbaar maken tegen remming door de tumorcellen, zullen deze vorm van T-celtherapie waarschijnlijk nog verder versterken’, geven de onderzoekers aan.
Trots
‘Ik ben trots op deze wetenschappelijke ontdekking en de ontwikkeling van een nieuwe behandelmogelijkheid voor borstkanker’, zegt Debets tot slot. ‘Dit was nooit mogelijk geweest zonder ons team en de vele samenwerkingen zowel binnen Erasmus MC, met Pan Cancer T BV, als met instituten zoals het LACDR in Leiden, NKI in Amsterdam en CHUV in Lausanne, Zwitserland.’
