Wekelijks krijgt professor Ype Elgersma mails van ouders van een kind met het Angelman-syndroom, een ernstige genetische hersenaandoening. Ze willen weten hoe het staat met het onderzoek naar een nieuwe behandeling of vragen zijn advies over deelname aan wetenschappelijke studies.
Als hoogleraar moleculaire neurobiologie is Ype een van weinigen die onderzoek doet naar een beloftevolle nieuwe behandeling van het Angelman-syndroom. ‘De mails komen uit alle hoeken van de wereld. Logisch dat ze bij mij uitkomen, want als je googelt op Angelman en onderzoeker komen er niet veel namen naar boven. Alle ouders krijgen van mij een mail terug, maar ik heb niet altijd een antwoord. Het zijn moeilijke vragen en ik ben geen arts, dus ik kan geen medisch advies geven.’
De roep om een behandeling voor het Angelman-syndroom is groot. Het is een zeer ingrijpende aandoening waar momenteel geen behandeling voor is. ‘Wat extra verschrikkelijk is aan het Angelman-syndroom is dat ouders bij de geboorte denken dat ze een gezond kind hebben. Er is niets te zien aan de baby’, legt Ype uit. Na één jaar wordt het duidelijk dat de ontwikkeling achterblijft. Kinderen met dit syndroom blijven steken rond een ontwikkelingsleeftijd van anderhalf tot twee jaar. Ze kunnen moeilijk lopen, niet praten en hebben vaak epilepsie. De oudste patiënten zijn boven de tachtig jaar.
Even elegant als simpel
De oorzaak van Angelman-syndroom zit in de erfelijke code, de genetica. En dan specifiek in een gen genaamd UBE3A. Iedereen heeft twee UBE3A-genen: een van de vader en een van de moeder. In de hersenen gebruik je alleen het gen dat je van je moeder hebt gekregen. Het gen van de vader staat uit. Bij gezonde mensen gaat dit goed: het actieve gen van de moeder is voldoende. Kinderen met het Angelman-syndroom hebben een mutatie in het gen van hun moeder. Het gen werkt daardoor niet. Er blijft geen actief UBE3A-gen over en dat veroorzaakt de problemen met de hersenontwikkeling.
‘Deze behandeling maakt echt het verschil’
Al tien jaar geleden hadden Ype en collega-wetenschappers een kansrijke behandeling van Angelman voor ogen. Een even elegante als simpele oplossing: het gezonde gen van de vader aanzetten en daarmee het defecte gen van de moeder omzeilen.
Hun optimisme over deze aanpak baseerden Ype en zijn collega’s op experimenten met muizen met het Angelman-syndroom. Daar zagen ze dat het werkt. ‘Als we muizen na de geboorte behandelen, lukt het om het gen van de vader aan te zetten. En belangrijker: de epilepsie verdwijnt en de motoriek herstelt zich. Niet alles wordt normaal; op sommige testen scoren de behandelde muizen niet beter dan onbehandelde muizen. Maar het is wel de eerste therapie ooit die een duidelijk effect laat zien. Dat was fantastisch om te zien. We hadden al zoveel medicijnen getest en geen enkele werkte. Deze behandeling maakt echt het verschil.’
Genetica als antwoord
De genetische behandeling waar Ype het over heeft, werkt met een technologie genaamd antisense-oligonucleotiden. Of afgekort: ASO’s of AON’s. Dat zijn kleine stukjes genetisch materiaal die als een pleister plakken aan RNA, de moleculen die ervoor zorgen dat genen worden uitgelezen tot eiwitten. In het geval van Angelman binden de ASO’s aan de RNA-moleculen die het UBE3A-gen van de vader blokkeren. Dit heft de blokkade op en zorgt ervoor dat het vaderlijke gen gaat werken. Met ASO’s gebruiken we dus een genetische strategie om een genetische aandoening te corrigeren. Of zoals Ype het formuleert: ‘Genetica is bij de patiënten met Angelman syndroom het onderliggende probleem, maar gaat ook het antwoord zijn.’
Publieksjaarverslag
Dit verhaal komt uit het publieksjaarverslag 2023 van het Erasmus MC: een magazine vol persoonlijke verhalen van onze patiënten, collega’s en studenten. Neem een gratis exemplaar mee uit de bakken bij de ingangen van het ziekenhuis, of lees het online.
ASO’s en hersenaandoeningen zijn een gouden combinatie, stelt Ype. ‘In tegenstelling tot andere cellen, nemen hersencellen ASO’s heel graag op. Ik weet niet waarom dat zo is, maar dit maakt ASO’s erg interessant voor genetische hersenaandoeningen.’ De ASO-technologie is al twintig jaar op de markt, maar nam in de wetenschappelijke wereld pas een vlucht toen het patent eraf ging en toen duidelijk werd dat hersencellen dit graag opnemen. Dat opende deuren voor Ype: ‘Het is voor mij tegenwoordig dé tool: ik bestel een ASO, injecteer het in de hersenen en zet daarmee een gen aan of uit. Er is momenteel niets dat daarbij in de buurt komt.’
Ype noemt ASO’s ‘een minirevolutie’ in zijn vakgebied. ‘Voor mij persoonlijk zelfs zo groot dat ik na twintig jaar de neurowetenschappen vaarwel heb gezegd en ben overgestapt naar de genetica. Als neurowetenschapper probeerde ik te begrijpen hoe het geheugen werkt op het niveau van eiwitten. Het bleken exact die eiwitten te zijn die leiden tot een ontwikkelingsstoornis als ze ontbreken. Met genetica hebben we de kans om deze aandoeningen aan te pakken bij de bron. Die kans wil ik verzilveren. Zo veranderde ik van een fundamenteel onderzoeker in een translationeel wetenschapper.’
De ASO’s voor Angelman zijn inmiddels de fase van het muisonderzoek voorbij. Drie verschillende ASO’s tegen Angelman zijn toegediend aan patiënten. De eerste studie naar de veiligheid en bijwerkingen is in 2023 afgerond, onder leiding van een farmaceutisch bedrijf. Ook Nederlandse patiënten van ENCORE expertisecentrum (zie kader onderaan) namen hieraan deel. Twee andere studies lopen nog. ‘De resultaten van de veiligheidsstudies zien er goed uit. Het is heel spannend hoe het nu verder gaat, want we weten niet hoe omkeerbaar de schade aan de hersenen is.’
Kritische periode
Over een ding maakt Ype zich in het bijzonder zorgen. ‘Er lijkt een kritische periode te zijn, waarna behandeling minder effectief is. Als we volwassen Angelmanmuizen behandelen met de ASO herstellen de problemen met bewegen en epilepsie niet meer. Voor nieuwe patiënten is dat geen probleem, want als de therapie op de markt komt zal het Angelman-syndroom ongetwijfeld meegenomen worden in de hielprik. Maar dat betekent helaas wel dat we de oudere patiënten niet effectief zouden kunnen helpen.’
Ondertussen kijken Ype en zijn team ook verder dan Angelman-syndroom. ‘Er zijn veel ontwikkelingsstoornissen waarvoor we makkelijk een ASO kunnen ontwerpen. De industrie vindt die niet interessant omdat er weinig patiënten zijn. Wij vinden dat wel interessant want elk kind doet ertoe.’ De Nederlandse onderzoekers die werken aan ASO-therapie voor zeldzame genetische aandoeningen verenigden zich in het Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT). ‘Sommigen werken aan oogaandoeningen en anderen aan hersenaandoeningen, maar de technologie blijft hetzelfde. Door onze krachten te bundelen hoeven we niet allemaal zelf het wiel uit te vinden.’ Ype en zijn team richten zich op ASO-therapie voor ontwikkelingsstoornissen.
‘De ouders en kinderen zijn mijn kompas’
In de praktijk zou de aanpak er dan als volgt uitzien, legt Ype uit. ‘Als een kind gediagnosticeerd wordt met een zeldzame genetische aandoening komt er meteen een vlaggetje omhoog: let op, dit is een mogelijke geschikte kandidaat voor ASO-therapie. Dan gaan we er in detail naar kijken en als de aandoening en mutatie geschikt zijn, starten we met het maken van stamcellen uit het bloed van de patiënt. Van die stamcellen maken we hersencellen en daarop testen we de op maat gemaakte ASO. Dan doen we nog een proef op een muis om te kijken of er bijwerkingen zijn. Dan zijn we in principe klaar voor toediening bij het kind. Ons doel is steeds om de therapie zo snel mogelijk bij de patiënt te krijgen.’
‘Vijf jaar geleden had ik dit verhaal nog niet kunnen vertellen’
Deze aanpak is nog geen realiteit, waarschuwt Ype. ‘Ik moet realistisch zijn dat we nog een lange weg te gaan hebben. Maar ik ben optimistisch, want de ontwikkelingen gaan razendsnel. Vijf jaar geleden had ik dit verhaal over ASO’s nog niet kunnen vertellen.’ Een groot deel van zijn motivatie haalt Ype uit ontmoetingen met ouders en kinderen met een ontwikkelingsstoornis. ‘Zij zijn mijn kompas. Bij alles wat ik doe denk ik: zou ik dit mijn eigen kind geven? De ouders en patiënten geven me vleugels.’
Expertisecentrum als warm bad
Naast wetenschapper is Ype Elgersma ook oprichter en hoofd-onderzoek van ENCORE, het Erasmus MC expertisecentrum voor erfelijke neurocognitieveontwikkelingsstoornissen. ENCORE combineert onderzoek met hoog specialistische zorg en diagnostiek aan deze patiënten, onder leiding van kinderneuroloog Marie-Claire de Wit. Dat ervaren ouders als een warm bad, ziet Ype. ‘Ze zeggen: wat fijn dat er een plek is waar we eindelijk eens informatie van artsen krijgen in plaats van dat wij moeten vertellen wat de aandoening van mijn kind inhoudt.’
ENCORE is een van de 57 expertisecentra van het Erasmus MC Zeldzame Aandoeningen Centrum.
