Eerste patiënt met zeldzame genetische hartziekte krijgt experimentele behandeling

Een genetische mutatie, een ‘foutje’ in het DNA, kan ervoor zorgen dat eiwitten niet goed werken. Dat is het geval bij verschillende vormen van cardiomyopathie, een zeldzame genetische hartspierziekte. Een voorbeeld hiervan dat relatief vaak in Nederland voorkomt, berust op een mutatie in het gen dat zorgt voor een gestoorde aanmaak en functie van het eiwit fosfolamban (PLN).

Fosfolamban is normaal gesproken betrokken bij de knijpkracht en het normale ritme van het hart. Mensen met een zogenaamde 14Argdel-mutatie in het PLN-gen hebben daardoor een hoge kans om cardiomyopathie te ontwikkelen, met gevaarlijke complicaties zoals hartfalen, hartritmestoornissen en zelfs plotse dood.

Nog geen behandeling

In Nederland zijn er duizenden patiënten met deze mutatie, en wereldwijd naar schatting tussen de 15- en 20 duizend. Voor deze vorm van cardiomyopathie is nog geen gerichte behandeling beschikbaar. ‘Driekwart van de dragers wordt voor hun 65^e levensjaar al goed ziek’, zegt cardioloog en hoofdonderzoeker Rudolf de Boer. ‘Ze worden regelmatig in het ziekenhuis opgenomen voor hartfalen en/of ritmestoornissen, en hebben elektroshocktherapie, medicatie en soms zelfs een harttransplantatie nodig.’

‘De bereidwilligheid onder patiënten is groot om iets aan de aandoening te doen.’

Bovendien komt de ziekte pas laat in het leven tot uiting. Dragers weten vaak niet dat ze de ziekte kunnen ontwikkelen, en hebben de mutatie dan vaak al aan hun kinderen doorgegeven. ‘In de aangedane families is de aandoening helaas vaak onderwerp van gesprek’, zegt De Boer. ‘Maar omdat er nog geen therapie is, is de bereidwilligheid groot om iets aan de aandoening te doen.’

Gene silencing

Onderzoekers van de afdeling Cardiologie van Erasmus MC hebben nu – samen met partners in het UMC Groningen, Utrecht en Amsterdam – een studie opgestart, waarin zij onderzoeken of ze het gemuteerde PLN-eiwit kunnen onderdrukken. Dat doen ze met een nieuwe techniek: gene silencing. Deze techniek grijpt aan op het RNA, het boodschappermolecuul dat de genetische informatie van het DNA doorgeeft aan de ribosomen, die het eiwit aanmaken. Door een stof toe te dienen die precies past op het foute RNA, wordt het weggevangen. Zo komt het foute eiwit niet tot expressie.

De hoop van De Boer is dat deze aanpak eindelijk een therapie biedt voor PLN-cardiomyopathie. Om dat te onderzoeken, onderzochten De Boer en zijn collega’s de werkzaamheid van de beoogde therapie bij proefdieren. De resultaten waren veelbelovend, waarna ze besloten om de techniek ook bij mensen in te gaan zetten.

Grotere groep

De Boer en zijn collega’s in het land zetten daarom een experimentele studie op bij mensen. In deze zogenaamde PULSE A-studie nemen de onderzoekers vooraf bij 26 patiënten een hartbiopt (een stukje hartweefsel) af. Nadat ze het experimentele middel hebben gegeven, herhalen ze het biopt na 2 en 8 weken. De hoop van de onderzoekers is dat ze het foutieve PLN-eiwit na de therapie niet meer kunnen terugvinden, of in elk geval in veel mindere mate.

Inmiddels is de eerste patiënt behandeld in het Erasmus MC. André Hoekstra maakt het goed en is gemotiveerd om mee te doen aan de studie, zegt De Boer. ‘Deze man heeft meerdere familieleden aan de aandoening verloren. Hij doet het voor zichzelf, maar hoopt op deze manier zijn steentje bij te dragen voor anderen. Bij veel van deze patiënten zie ik dezelfde enorme intrinsieke motivatie om de ziekte de wereld uit te krijgen.’

Rudolf de Boer met André Hoekstra (rechts), de eerste patiënt met PLN-cardiomyopathie die meedoet aan de PULSE A-studie.

Als de experimentele behandeling succesvol blijkt, willen de onderzoekers hem testen bij een grotere groep patiënten. De Boer hoopt dat daarna de weg vrij is om meer patiënten te kunnen behandelen. ‘We ronden deze eerste studie af voor 2027. Gesteld dat alles precies zo verloopt zoals we hopen, hopen we binnen enkele jaren een bruikbare therapie in handen te hebben. We moeten natuurlijk zeker weten dat het middel veilig is, maar lange-termijn veiligheid kun je alleen meten door mensen nu te behandelen.’

Andere oorzaak

De Boer hoopt dat deze therapie zal aanslaan. ‘Dat zou heel veel betekenen voor de duizenden aangedane patiënten in Nederland.’ Het is zelfs denkbaar, zegt de onderzoeker, dat gene silencing nuttig kan zijn voor mensen met een hartziekte met een andere oorzaak. ‘PLN is een centraal eiwit in de hartgezondheid en -ziekte. In Nederland lijden ongeveer een kwart miljoen mensen aan ‘gewoon’ hartfalen. Als we die een therapie kunnen bieden, zou dat nog veel meer betekenen.’