De ziekte van Pompe is een erfelijke spierziekte. Patiënten maken door een afwijking in het DNA helemaal geen of te weinig van het enzym alfa-glucosidase. Alfa-glucosidase is nodig om het suikermolecuul glycogeen af te breken in spiercellen. Bij patiënten met de ziekte van Pompe werkt de afbraak niet goed en hopen de suikers op, waardoor spiercellen geleidelijk afsterven.
Moleculair bioloog dr. Pim Pijnappel
De huidige behandeling van de ziekte van Pompe is enzymvervangingstherapie. Het ontbrekende alfa-glucosidase wordt daarbij via een infuus toegediend aan het bloed. Het is een kostbare en tijdrovende behandeling die wekelijks of tweewekelijks herhaald moet worden, en dat levenslang.
Gen repareren
Gentherapie pakt de ziekte aan bij de oorzaak: het defecte gen. Dat wordt als het ware gerepareerd. In het kort werkt dat zo: bij een patiënt worden beenmergstamcellen afgenomen. In het laboratorium wordt het gen voor alfa-glucosidase in het DNA van die zieke stamcellen geplaatst. De onderzoekers gebruiken daarvoor een onschadelijk gemaakt lentivirus.
De gecorrigeerde stamcellen worden vervolgens teruggegeven aan de patiënt via een infuus. Ze zoeken weer hun plek in het beenmerg en beginnen daar alfa-glucosidase te produceren. Het enzym verspreidt zich via het bloed door het lichaam. Onder andere naar de spieren waar het ophoping van glycogeen voorkomt. ‘We gebruiken het beenmerg als alfa-glucosidase-fabriek’, vat Pijnappel het samen.
Om plek te maken in het beenmerg krijgen patiënten een kuur chemotherapie, voordat de gerepareerde cellen worden toegediend. De chemo doodt de zieke stamcellen en creëert zo ruimte voor de nieuwe gecorrigeerde stamcellen.
Nestelen in de hersenen
Die chemotherapie heeft nog een bijkomend voordeel, ontdekten Pijnappel en collega’s. ‘Door de chemotherapie gaat de bloed-hersenbarrière tijdelijk een beetje open staan. Dit geeft de gecorrigeerde beenmergcellen de kans om in de hersenen te nestelen, daar uit te groeien tot immuun-hersencellen en ter plekke alfa-glucosidase te produceren.’
Maar waarom is dat een voordeel? Wat heeft het brein te maken met een spierziekte? ‘De laatste jaren zien we dat baby’s met de ziekte van Pompe op latere leeftijd ook hersenproblemen kunnen krijgen. Ook in de hersencellen blijkt glycogeen op te stapelen en schade te veroorzaken’, legt Pijnappel uit. Deze problemen kwamen pas aan het licht sinds patiënten langer leven door de enzymvervangende therapie. Eerder overleden patiënten aan de spierproblemen voordat de hersenproblemen zich konden openbaren.
Gentherapie heeft de potentie ook hersenproblemen aan te pakken
De methode voor gentherapie die het Erasmus MC toepast, heeft de potentie de hersenproblemen aan te pakken, denkt Pijnappel. ‘Het enzym alfa-glucosidase zelf is te groot om de bloed-hersenbarrière over te steken, dus enzymvervangende therapie werkt niet tegen de hersenproblemen. De gentherapie omzeilt dit probleem door enzym-producerende cellen in de hersenen zelf te plaatsen, tijdens de kortdurende opening van de bloed-hersenbarrière door de chemotherapie.’
Eenmalig
Dat is niet het enige voordeel van gentherapie. In tegenstelling tot enzymvervangende therapie is gentherapie eenmalig. Na de genetische aanpassing van de beenmergcellen maakt het lichaam immers zelf alfa-glucosidase. Bovendien verwachten de onderzoekers betere resultaten in de spieren. Pijnappel ‘We hebben de gentherapie geoptimaliseerd om de opname van alfa-glucosidase efficiënter te maken.’
Dezelfde optimalisatie bleek ook in het laboratorium de werking in de hersenen spectaculair te verbeteren. Dit is de reden dat de onderzoekers ook werken aan gentherapie voor de ziekte van Hunter, een ziekte met een vergelijkbaar mechanisme als de ziekte van Pompe maar met veel ernstiger problemen in de hersenen. ‘We verwachten dat deze vorm van gentherapie geschikt zou kunnen zijn voor veel meer ziekten die de hersenen aantasten’, aldus Pijnappel.
Veiligheid
De klinische studie die het team nu voorbereidt gaat over de veiligheid van de gentherapie. Tevens wordt onderzocht of, en hoe er een goede productielijn kan worden opgezet voor de lentivirus-deeltjes. Pijnappel: ‘We moeten uitzoeken of de virusdeeltjes met het alfa-glucosidase-gen het DNA van de stamcellen kunnen beschadigen. We denken dat de generatie lentivirussen die wij gebruiken geen schade zullen aanrichten, want vergelijkbare lentivirussen voor andere ziekten zijn tot nu toe veilig gebleken. Recent werd lentivirale gentherapie voor de stofwisselingsziekte MLD zelfs door de EMA goedgekeurd. Echter, het is noodzakelijk om de veiligheid voor elke ziekte te onderzoeken.’
Samenwerken met Leiden
De Rotterdamse onderzoekers werken samen met hoogleraar moleculaire stamcelbiologie prof. dr. Frank Staal van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Daar startte recent een klinische studie met gentherapie voor de immuunziekte SCID. Pijnappel: ‘De Leidse aanpak lijkt erg op die van ons, dus we leren heel veel van hun kennis en ervaring.’
Ten slotte zijn er de kosten. Ook over dat aspect hoopt Pijnappel meer te leren in de klinische studie. ‘We gaan uitzoeken: wat kost gentherapie nou eigenlijk? Ons streven is om het aan te bieden tegen een transparante en eerlijke prijs. We willen de behandeling zover mogelijk in eigen beheer ontwikkelen en indien mogelijk op de markt brengen, onafhankelijk van de industrie.’
‘Ons streven is om gentherapie aan te bieden tegen een transparante en eerlijke prijs’
Op die manier willen de onderzoekers voorkomen dat de gentherapie straks voor een zeer hoge prijs wordt aangeboden. Pijnappel: ‘Helaas is er in de laatste jaren een trend ontstaan waarin behandelingen voor zeldzame ziekten veelal met publiek geld door de academie worden ontwikkeld, waarna ze door de farmaceutische industrie verder gebracht worden tot medicijn voor patiënten – voor torenhoge prijzen.
Dit gebeurde bijvoorbeeld bij de gentherapie Zolgensma voor de spierziekte SMA, die wordt aangeboden voor meer dan 1,5 miljoen euro per patiënt. Dit leidt tot discussies over vergoedingen door zorgverzekeraars, waardoor de beschikbaarheid van gentherapieen voor alle patiënten in gevaar komt.
Niet-commercieel
Pijnappel: ‘Wereldwijd zijn gentherapieën in ontwikkeling voor diverse zeldzame ziekten. De voorspelling is dat dit gaat leiden tot onacceptabele kosten voor de gezondheidszorg. Daarom willen we onze gentherapie via een niet-commercieel traject ontwikkelen van lab naar kliniek.’
Ziekte van Pompe
- De ziekte van Pompe is een erfelijke spierziekte
- De ziekte wordt veroorzaakt door een storing in de stofwisseling van de spieren
- Er zijn meerdere varianten, met als uitersten een vroeg optredende (infantiele) vorm en een later optredende langzaam progressieve (adulte) vorm
- De ziekte komt bij 1 op de 40.000 mensen voor
- Per jaar worden in Nederland gemiddeld 1 tot 2 baby’s geboren met de ziekte van Pompe en worden 5 tot 7 oudere kinderen en volwassenen met de ziekte gediagnosticeerd
- Momenteel is enzymvervangende therapie de enige behandeling
- Het Erasmus MC is het grootste expertisecentrum ter wereld voor de ziekte van Pompe. Het Pompe centrum staat onder leiding van prof. dr. Ans van der Ploeg.
Het onderzoek voor de ziekte van Pompe wordt gesteund door het Prinses Beatrix Spierfonds via het onderzoeksprogramma gentherapie, de For Wishdom foundation, het Sophia fonds, en Metakids. Het onderzoek naar gentherapie voor de ziekte van Hunter wordt gesteund door Stichting Finding a cure for Hunter disease, Metakids, de Hersenstichting en Dioraphte.
