Daarmee bedoelt hij: elke cel heeft op de buitenkant, de celmembraan, eiwitten die tonen wie de cel is. “Een niercel laat andere eiwitten zien dan bijvoorbeeld een levercel of een huidcel. En een kankercel ziet er weer anders uit. Gelukkig wel, want dat biedt mogelijkheden om een kankercel te herkennen, aan te vallen en uit te schakelen.”
Dr. Cor Lamers
Indringers
Lamers, kankeronderzoeker en gespecialiseerd in T-celtherapie werkt in het laboratorium Tumor Immunologie, aangestuurd door dr. Reno Debets, binnen de afdeling Interne Oncologie. Bij T-celtherapie wordt het afweersysteem van de kankerpatiënt geholpen om de kwaadaardige cellen aan te vallen. “T-cellen spelen een belangrijke rol in de bescherming tegen ongewenste indringers in ons lichaam. Ze beschikken over receptoren waarmee ze eiwitfragmenten, zogenaamde peptiden, aan de buitenkant van cellen herkennen. Deze peptiden weerspiegelen in feite de gezondheid van cellen. Gezonde cellen presenteren peptiden op hun buitenkant die niet als bedreigend worden aangemerkt. Bij kwaadaardige cellen ligt dat anders. Dat komt omdat kankercellen ook peptiden presenteren die niet op normale cellen voorkomen, en door T-cellen wel als bedreigend worden aangemerkt.”
Uniek
“Geen enkele patiënt is gelijk, geen enkele tumor is gelijk. Zo is het peptidepatroon op de tumorcel bij elke patiënt anders. Dat betekent dat je per patiënt een unieke behandeling zou kunnen ontwikkelen die ingrijpt op dat specifieke peptidepatroon. We richten ons in de aankomende behandeling echter op peptiden die bij een relatief grote groep patiënten met kanker voorkomen en waarmee we veel kans maken de tumor specifiek te raken, dat wil zeggen: zonder dat gezonde weefsels en organen ook worden geraakt.”
Doelwit
De peptiden op de buitenkant van kankercellen zijn dus belangrijk voor de specificiteit van de immunologische aanval. “Sommige van die kanker-specifieke eiwitten hebben een virale oorsprong, andere zijn het gevolg van mutaties in de genetische code, en weer andere zijn cancer germline antigens: eiwitten die in de ontwikkeling een rol spelen, maar die op latere leeftijd worden uitgeschakeld. Bij kankercellen worden deze eiwitten soms weer aangeschakeld. Omdat een aantal cancer germline antigens in kankercellen van meerdere patiënten voorkomen zijn ze interessant om als doelwit bij de behandeling te gebruiken.”
Huid- en hoofd-halskanker
“MACE-C2 is een voorbeeld van zo’n cancer germline antigen. We zien dat eiwit veel bij
bepaalde vormen van kanker: 40-50% van de patiënten met agressieve huidkanker (melanoom) heeft peptiden van dit eiwit op de buitenkant van kankercellen, bij patiënten met hoofd-halstumoren is dat 20-30%. Op normaal weefsel komt het MACE-C2 niet voor. Als je de aanval dus richt op MACE-C2 kun je met één aanpak dus meerdere patiënten én meerdere vormen van kanker behandelen.”
Cor Berrevoets, Mandy van Brakel en Cor Lamers
Hoe verloopt deze vorm van immunotherapie in de praktijk?
Deze vorm van immuuntherapie noemen we ook wel adoptieve T-celtherapie. In het laboratorium worden T-cellen van de patiënt klaargemaakt voor latere toediening.
- Bij de patiënt wordt bloed afgenomen.
- Daaruit worden T-cellen geïsoleerd.
- Die T-cellen worden in een speciale steriele laboratoriumruimte (clean room) in contact gebracht met virusdeeltjes. Lamers en zijn ‘T-cell processing team’, bestaande uit de ervaren analisten Mandy van Brakel en Cor Berrevoets, hebben die virussen zo gemanipuleerd dat ze T-cellen kunnen binnendringen. De virussen bevatten de genetische code voor een T-cel receptor die een peptide van het MACE-C2 herkent.
- Door de T-cellen met het virus in contact te brengen, ontstaan er T-cellen met een T-cel receptor die specifiek kankercellen met het MACE-C2 peptide herkennen en de gezonde cellen met rust laten; iets dat in het voortraject in het laboratorium is uitgezocht.
- De T-cellen worden toegediend aan de patiënt, waarna ze de aanval inzetten.
- De patiënten krijgen vooraf aan de T-cel-infusie een voorbehandeling met medicijnen, zogenaamde epigenetische drugs, die de tumor gevoelig maken voor behandeling met T-cellen.
Trial
De onderzoekers hopen dit najaar te beginnen met de eerste trial bij een groep van waarschijnlijk acht patiënten met uitgezaaide huid- of hoofd-halstumoren. Eerdere behandelingen zijn bij deze patiënten niet aangeslagen. Lamers: “We starten met een fase I studie, waarbij we de hoeveelheid T-cellen die we de patiënten geven geleidelijk opvoeren. Daarmee controleren we de veiligheid van de behandeling. Als fase I goed wordt doorlopen, gaan we in fase II meerdere patiënten met de hoogste toelaatbare dosis T-cellen behandelen.”
Veilig
“De veiligheid wordt op allerlei manieren gewaarborgd”, vertelt Lamers. “We werken volgens strikte protocollen waarin alle stappen zijn vastgelegd. Mandy en Cor, en ikzelf zijn allen zeer goed getraind. We zijn verplicht om regelmatig te oefenen of de procedures goed worden doorlopen. En de laboratoriumfaciliteiten voldoen aan de strengste eisen.
De virussen zijn niet gevaarlijk. Ze zijn ‘kreupel’ gemaakt. Dat wil zeggen dat ze zich niet kunnen vermenigvuldigen. Ze brengen alleen de DNA-code voor de T-cel receptor over in de T-cel, geen enkele andere genetische informatie. De T-cel receptor die de T-cellen op hun buitenkant tot expressie brengen, herkent alleen het MACE-C2 peptide en geen andere lichaamseigen peptiden.”
Horden op de weg
Cor Lamers werkt al zijn hele carrière binnen het Erasmus MC aan immuuntherapie. Dat ging met ups en downs. “We waren pioniers. Overheden waren niet bekend met de materie. Daardoor liepen we vaak voor op de wet- en regelgeving, commissies moesten zich buigen over de veiligheid en de vergunningen. Het was voor iedereen een leerschool, maar het had allemaal wat sneller gemogen. De vertragingen hebben er vaak toe geleid dat we niet door konden met ons onderzoek en dat andere behandelmethoden meer aandacht kregen.”
Al eerder kwam het tot een trial met patiënten. In 1997 waren we klaar met alle voorbereidende studies en konden we onze methode, destijds T-cellen voorzien van een Chimeric Antigen Receptor (CAR) gericht tegen het eiwit CAIX toe gaan passen bij patiënten met niercelkanker. Het duurde echter tot 2003 voor de eerste patiënten behandeld konden worden. Bij de eerste patiënt ontstonden destijds bijwerkingen. Daar schrokken we natuurlijk van. Het bleek dat het CAIX eiwit waar de T-cellen tegen gericht waren ook voorkwam in gezonde weefsels, zoals de galgangen. Dat leidde tot afwijkende waarden voor leverenzymen. Daardoor wisten we twee dingen: onze gemanipuleerde T-cellen zijn actief en het eiwit waartegen de T-cellen zijn gericht is niet uniek voor nierceltumoren.
We hebben van dat traject veel geleerd, en vele wetenschappelijke artikelen gepubliceerd. Zo waren we de eersten die deze bijwerkingen rapporteerden. Onze transparante opstelling heeft T-celtherapie zeker vooruit geholpen. En voor de aankomende behandeling hebben we deze lessen meegenomen.”
Uitstekend wapen
Adoptieve T-celtherapie valt of staat met de specificiteit van de receptor: de mate waarin de T-cel de tumorcel herkent en andere, gezonde weefsels ongemoeid laat. “Bijwerkingen kun je waarschijnlijk niet volledig voorkomen,” denkt Lamers, “maar soms zijn ze met een vrij eenvoudige aanpassing te verhelpen. In dat geval is de specificiteit van T-cellen juist een uitstekend wapen tegen kanker.”
Dr. Reno Debets (links) en dr. Cor Lamers
Wat zijn de verdere vooruitzichten
Dr. Reno Debets: “In ons laboratorium hebben we methoden opgezet om eiwitten van meerdere type kankers, hun peptiden en daartegen gerichte T-cel receptoren te identificeren en in handen te krijgen. Deze T-cel receptoren worden in het laboratorium getest op hun vermogen om kankercellen te herkennen, en niet de gezonde cellen.”
“We hebben nu een aantal peptiden en T-cel receptoren in het vizier om in de toekomst patiënten te behandelen met agressieve vormen van borstkanker, multipel myeloom, en andere type kankers. Daarnaast proberen we ook beter te begrijpen waarom bepaalde patiënten beter of juist minder goed op deze therapie reageren; hiertoe bestuderen we de reactiviteit van T-cellen in bloed en tumoren van patiënten. Met deze informatie hopen we patiënten beter te selecteren voor adoptieve T-celtherapie, of juist deze behandeling te combineren met medicijnen die tumoren gevoelig maken voor T-cellen.”
Het KWF subsidieert de fase I/II studie ter behandeling van patiënten met melanoom en hoofd-hals tumoren met MAGE-C2 TCR T-cellen.
