Het team vond een mogelijke rem voor een specifieke vorm van acute myeloïde leukemie, ofwel AML. Het gaat om een agressieve vorm van AML waarbij het EVI1-gen geactiveerd is. Ongeveer 3 tot 4 procent van alle AML-patiënten heeft dit onbehandelbare subtype. EVI1 is een transcriptiefactor: een eiwit dat in de celkern zit en andere genen activeert.
‘Er is nog veel onbekend over de transcriptiefactor EVI1, maar uit ons onderzoek blijkt dat EVI1 een ander eiwit nodig heeft om leukemie te veroorzaken’, vertelt Dorien Pastoors, promovendus in de groep van prof. Ruud Delwel bij de afdeling Hematologie van het Erasmus MC. Pastoors en haar collega’s, met name Eric Bindels en Marije Havermans, ontdekten dat dit andere eiwit CTBP is.
Wat is AML?
Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van kanker in bloedvormende cellen. Er bestaan verschillende subtypes, die worden bepaald door mutaties in bloedvormende cellen. Bloedcellen worden gemaakt in het beenmerg. De onrijpe cellen ontwikkelen zich daar tot verschillende typen rijpe bloedcellen. Bij AML kan zo’n hele onrijpe cel niet meer verder uitrijpen, maar zich wel vermenigvuldigen. Hierdoor raken het beenmerg en het bloed helemaal vol met deze onrijpe cellen. Patiënten worden kortademig, krijgen infecties en bloedingen. De cellen die normaal gesproken nodig zijn voor deze processen, zijn verdrongen door de leukemiecellen.
De volgende stap was onderzoeken hoe EVI1 en CTBP precies in elkaar passen, als een sleutel in een slot. Dit was geen makkelijke opgave. ‘Transcriptiefactoren zijn namelijk heel flubberig’, vertelt Pastoors. ‘Ze hebben niet zo veel structuur.’ En om een aangrijpingspunt te vinden, heb je juist wel structuur nodig. ‘Je kunt je voorstellen dat met een flubberig slot je sleutel niet goed werkt’, legt Pastoors uit.
Artificial intelligence
De onderzoekers gebruikten daarom het AI-model AlphaFold om de 3D-structuur van EVI1 te voorspellen. ‘AI-modellen zijn daar veel beter in dan de modellen die we eerst gebruikten. Dit is echt een soort aardverschuiving,’ vertelt Pastoors. ‘Zo hebben we een stukje van EVI1 gevonden dat op zichzelf niet stevig is, maar dat wel door CTBP wordt vastgehouden.’ Dit stukje in EVI1 bestaat uit de vijf aminozuren genaamd “PLDLS”.
Met artificial intelligence vonden de onderzoekers de plek waar de eiwitten EVI1 (bruin) en CTBP2 (blauw) aan elkaar binden. De bindingsplek bestaat uit de vijf aminozuren genaamd PLDLS.
Nu het team weet hoe EVI1 en CTBP binden, konden ze op zoek naar een manier om de verbinding te verbreken. ‘Wij hebben een experimentele sleutel gevonden waarmee het lukt om de binding te verbreken. Eerst in een kweekbakje, maar daarna ook bij proefdieren’, vertelt Pastoors. ‘Iedereen zegt altijd dat transcriptiefactoren moeilijk te targetten zijn, maar dat is ons nu dus wel gelukt’, vertelt Delwel.
Het team ontwikkelde een klein stukje eiwit; een PLDLS-remmer. Deze remmer bindt aan CTBP, waardoor EVI1dat niet meer kan doen. Bij muizen bleek de PLDLS-remmer de groei van AML-cellen te stoppen. Voor de muisproeven werkte Pastoors samen met onderzoekers uit Amsterdam, Londen en Heidelberg.
Proof-of-concept
Dit onderzoek is een proof-of-concept studie, gepubliceerd in Science Advances. Delwel: ‘Dit is de eerste keer dat een onderzoek laat zien dat een interactie tussen de transcriptiefactor EVI1 en een cofactor verbroken kan worden. En dat dit helpt tegen AML-groei. Maar we zijn nog ver weg van een medicijn voor EVI1-afhankelijke AML. In dit onderzoek kregen de muizen namelijk AML-cellen waar de remmer al in zat. Voor een behandeling van een patiënt moet je de remmer eerst in de leukemiecel zien te krijgen. ‘Met dat onderzoek zijn we nu bezig’, vertelt Pastoors. ‘We ontwikkelen samen met onderzoekers uit Leiden middelen die we de cel in kunnen krijgen.’ Hoe lang het duurt voordat dit bij de patiënt komt? ‘Ik waag me er niet aan om daar uitspraken over te doen’, zegt Delwel.
Het succesverhaal van imatinib bij chronische myeloïde leukemie
Naast acute myeloïde leukemie (AML) bestaat er ook chronische myeloide leukemie (CML). ‘30 jaar geleden kregen bijna alle CML-patiënten na een paar jaar AML. Deze patiënten overleden bijna allemaal aan de ziekte’, vertelt Delwel. Maar zo’n 20 jaar geleden kwam er een medicijn op de markt, imatinib, dat daar verandering in bracht. Als dit medicijn in het eerste jaar goed werkt, is de kans om alsnog binnen 10 jaar te overlijden aan CML slechts 3 procent.
‘Dit is het succes van doelgerichte therapie’, vertelt Pastoors. ‘Huidige CML-patiënten krijgen hierdoor zelden meer AML.’ Delwel vult aan: ‘Dit is hét voorbeeld van hoe experimenteel werk kan leiden tot een nieuwe innovatieve behandeling. Dat hopen we met dit onderzoek ook te bereiken.’
