Dat de plaatjes over DNA-reparatie in de leerboeken nog niet compleet zijn, weten alle wetenschappers die aan dit onderwerp werken. ‘We zijn daarom altijd op zoek naar nieuwe eiwitten die een rol spelen bij het repareren van DNA-schade’, vertelt hoofdonderzoeker prof. Jurgen Marteijn van de afdeling Moleculaire Genetica.
Recent slaagde zo’n zoektocht met de vondst van het eiwit genaamd HLTF. Het leidde tot een publicatie in het wetenschappelijke tijdschrift Molecular Cell, met promovendi Marvin van Toorn en Yasemin Turkyilmaz als gedeelde eerste auteurs.
DNA-schade
Het eiwit HLTF heeft een belangrijke rol bij het repareren van schade aan het DNA. Die schade ontstaat elke dag duizenden keren, bijvoorbeeld door UV-straling van de zon. Reparatie is belangrijk, want ongerepareerde schades kunnen leiden tot kanker en versnelde veroudering. In elke cel zit daarom een moleculaire machine die constant het DNA afspeurt naar schade en die herstelt. Voor schades ontstaan door UV-straling, heet dit proces nucleotide excisie reparatie, ofwel NER.
Wordt een schade gevonden? Dan worden eiwitten opgetrommeld die het beschadigde stukje DNA uit de streng knippen. En dit is waar HLTF om de hoek komt kijken. Marteijn: ‘Voorheen dachten we dat het losgeknipte stukje met de schade vanzelf uit het DNA viel, waarna het gat wordt opgevuld met onbeschadigd DNA. Nu blijkt dat HLTF het losgeknipte stukje actief uit het DNA gooit.’ Zonder HLTF blijft het losgeknipte stukje beschadigd DNA zitten en kan het reparatieproces niet verder.
Loslaten
HLTF vervult dus een rol waarvan de wetenschappers nog niet wisten dat die bestond. Al hadden ze achteraf gezien wel aanwijzingen, vertelt Marteijn. ‘We wisten dat de eiwitten die de schade herkennen en de knip-eiwitten aantrekken heel stevig aan het DNA vastzitten. Het is dus best logisch dat dit complex niet ineens loslaat nadat de schade is losgeknipt. Nu we HLTF hebben ontdekt, is het logisch dat de extra stap nodig is. Hoe maak je anders ruimte voor de eiwitten die het gat moeten opvullen?’
Prof. dr. Jurgen Marteijn leidde het onderzoek waarin de nieuwe rol van HLTF werd gevonden | Fotografie: Esther Morren
Hun ontdekking is volgens de wetenschappers aanleiding om de schematische plaatjes van het reparatiemechanisme NER in wetenschappelijke artikelen en lesboeken aan te passen. Er moet een nieuw bolletje bij. Dit gebeurde eerder ook al met de ontdekking van het reparatie-eiwit ELOF1. ‘Het lijkt nu alsof we elk jaar zo’n grote ontdekking doen, maar het gaat met horten en stoten. Dat is wetenschap’, aldus Marteijn.
Tumor met minder HLTF
Marteijn ziet ook kansen voor vervolgonderzoek. ‘Veel soorten chemotherapie doden kankercellen door het DNA te beschadigen. En van sommige tumoren weten we dat ze het HLTF-eiwit minder of helemaal niet tot expressie brengen. Deze tumoren zijn in theorie dus extra kwetsbaar voor chemotherapie waarvan de DNA-schade normaal gesproken door NER wordt opgeruimd. Als van tevoren bekend is dat een tumor minder HLTF aanmaakt, kan dat reden zijn om bij deze patiënten zo’n vorm van chemo te gebruiken, zodat de tumorcellen extra gevoelig zijn’. Of dat inderdaad zo werkt, wil Marteijn verder onderzoeken.
De onderzoekers vatten hun bevindingen samen in onderstaand graphical abstract.
