Vogelgriepvirussen zijn een voortdurende bedreiging voor dieren en mensen, maar vooral de zogenaamde hoogpathogene varianten zijn gevaarlijk. Ze zorgen ervoor dat kippen en ander pluimvee massaal sterven. In tegenstelling tot de laagpathogene, mildere varianten verspreiden zij zich niet in de longen en darmen van gevogelte, maar ook via het bloed naar meerdere organen. Dit kan veel diersoorten en soms ook mensen ernstige ziek maken.
15-jarige zoektocht
Dat laagpathogene virussen in hoogpathogene virussen veranderen, is al meer dan 40 jaar bekend. Maar hoe, dat was tot nu toe de vraag. ‘Het is de heilige graal van de griepvirologie’, vertelt moleculair viroloog Mathilde Richard van de afdeling Viroscience van Erasmus MC. ‘Veel wetenschappers zochten naar het antwoord, maar niemand kon de code kraken. Ook wij zijn pas in de laatste 5 jaar van de 15-jarige zoektocht op het goede spoor gekomen. Onze bevindingen zijn nu gepubliceerd in Science.’
Een ‘printerstoring’
De onderzoekers ontdekten dat bepaalde stukken RNA vaak foutjes veroorzaken tijdens de virusvermenigvuldiging. RNA is een molecuul dat lijkt op DNA en genetische informatie draagt. Griepvirussen kopiëren hun genetisch materiaal met behulp van eiwitten die we polymerasen noemen. Ze lijken op printers. Ze gebruiken RNA als sjabloon om een nieuwe RNA-streng te ‘printen’.
Foto: een kip die ernstig ziek is door vogelgriep.
‘Tijdens het kopiëren van het genetisch materiaal kan het RNA-sjabloon dubbelvouwen, waardoor de polymerase als het ware wordt vastgeklemd. Een beetje zoals een knoop in een stropdas’, legt Richard uit. ‘Daardoor kan de polymerase vastlopen. Net als een printer die blokkeert en per ongeluk extra tekens toevoegt. Deze foutjes kunnen het virus gevaarlijker en dodelijker maken.’
Omdat veel RNA-virussen polymerasen hebben die op een vergelijkbare manier werken, denken de onderzoekers dat dit soort kopieerfouten ook bij andere virussen kunnen voorkomen. Ze werden al in vogel- en zoogdiercellen ontdekt. ‘De verandering gebeurt binnen het virus zelf en hangt dus niet af van de gastheer,’ aldus Richard.
Linksboven (A): hier is het verschil in genetische code tussen laag- en hoogpathogene virussen te zien. Rechtsboven (B): dit model laat zien hoe de polymerase wordt vastgehouden door het RNA-sjabloon. Linksonder (C): hier is te zien dat het aanspannen van het sjabloon rond de polymerase (het “strikje aantrekken” in de linker grafiek) leidt tot meer ingevoegde fragmenten (hogere balken). Rechtsonder (D): dit is de cryogene elektronenmicroscopie van de polymerase (groen) “verstikt” door het sjabloon (paars).
Nieuwe inzichten en technieken
Deze doorbraak was mogelijk doordat onderzoekers meer inzicht kregen in de structuur van de polymerase en nieuwe technieken ontwikkelden. Daarmee kunnen ze eiwitten als het ware in actie ‘bevriezen’ en met een speciale microscoop heel precies bekijken (cryogene elektronenmicroscopie). ‘Deze ontdekkingen veranderden onze kennis over hoe griepvirussen hun genoom of erfelijke materiaal kopiëren. Dit hielp ons de hypothese te vormen die centraal staat in ons onderzoek,’ zegt Richard.
In hun onderzoek gebruikten Richard en collega’s deze techniek om beelden te maken van de polymerase die vastzit in het RNA-sjabloon. Daarmee leverden ze het laatste bewijs dat hun hypothese over het ontstaan van de RNA-foutjes klopt. ‘Nu de mechanismen achter het ontstaan van hoogpathogene virussen zijn ontrafeld, kunnen we ook leren voorspellen welke virussen hoogpathogeen kunnen worden en welke niet’, vertelt Richard. ‘Dit helpt om snel varianten te identificeren die mogelijk gevaarlijker worden, zodat we deze gericht kunnen bestrijden.’
Eerbetoon aan Mathis Funk
Het grootste deel van dit onderzoek is gedaan door onderzoeker Mathis Funk. Hij kwam in 2019 bij het team van Richard en werd al snel een steunpilaar van de groep. ‘Toen hij de laatste reeks resultaten binnenkreeg die de hypothese definitief bewezen hadden, rende hij buiten adem mijn kantoor en was door het dolle heen’, herinnert Richard zich. Helaas overleed Funk voordat hij zijn bevindingen wereldkundig kon maken. Richard en haar team deden dat namens hem, uit respect en als eerbetoon voor hun geliefde collega.
Foto: Mathis Funk.
‘We zijn ongelooflijk trots op Mathis en zijn werk. Zijn passie voor wetenschap, uitzonderlijk talent in bio-informatica en baanbrekend onderzoek naar vogelgriepvirussen hebben een diepe en blijvende indruk achtergelaten in ons vakgebied. Zijn nieuwsgierigheid, creativiteit en toewijding waren een inspiratie voor iedereen die hem kende, dichtbij of van een afstand. Dit werk was zijn passie en is nu zijn nalatenschap. Het artikel is ter nagedachtenis aan hem.’
