Actueel

Nieuwe hoofdrolspeler ontdekt in DNA-reparatie

Wetenschappers van het Erasmus MC hebben een nieuwe hoofdrolspeler ontdekt in een DNA-reparatieproces. Drie spelers waren al bekend. Deze vierde was de missende schakel die een speciale rol blijkt te vervullen bij het tegengaan van veroudering door DNA-schade.

10 likes
Leestijd 3 min

Hero alt/video title

Jurgen Marteijn

De nieuwe hoofdrolspeler bij het DNA-reparatieproces werd ontdekt in het Rotterdamse laboratorium van prof. dr. Jurgen Marteijn, tevens verbonden aan het Oncode Institute. ‘Toen mijn promovendus Marit Geijer me de resultaten van haar experimenten liet zien, sprong ik wel even een gat in de lucht. Ik zei tegen haar: dit gaat de studieboeken in.’

Wat de onderzoekers hebben aangetoond is dat er een vierde eiwit een belangrijke rol speelt bij het proces van transcriptie-gekoppelde DNA-reparatie. Hierbij wordt DNA-schade hersteld tijdens transcriptie. Bij transcriptie wordt DNA vertaald in RNA, het molecuul dat de opdracht bevat voor het maken van een eiwit. Drie belangrijke spelers van transcriptie-gekoppelde DNA-reparatie waren al bekend en met deze vondst is het kwartet hoofdrolspelers compleet. De naam van de vierde speler is ELOF1. Marteijn en zijn collega’s publiceerden hun bevindingen in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Cell Biology .

Schade

Met de vondst van ELOF1 wordt nog duidelijker hoe cellen voorkomen dat DNA-schade leidt tot veroudering. Dat zit zo. In delen van ons DNA ligt de code vastgelegd voor eiwitten, de werkpaarden van lichaamscellen. De genetische code wordt afgelezen en omgezet in achtereenvolgend RNA en eiwitten. Raakt het DNA beschadigd door bijvoorbeeld zonlicht, dan kan de code niet meer goed worden afgelezen en worden er dus minder eiwitten aangemaakt.

Niet alle schade is te repareren, met veroudering als gevolg. Gelukkig wordt meer dan 99 procent van de schade aan de coderende stukken van het DNA wél hersteld. En dat is waar ELOF1 en de andere spelers om de hoek komen. Terwijl het DNA wordt afgelezen, zijn zij druk in de weer om eventuele schade te herstellen.

Geschaarde vrachtwagen

ELOF1 blijkt een extra bijzonder reparatie-eiwit. ‘In tegenstelling tot de andere drie hoofdrolspelers, bindt ELOF1 direct aan de eiwitmachine die het DNA afleest. Dit verklaart ook de speciale rol van ELOF1, want het helpt de afleesmachine ook als er geen DNA schade is. Maar het schiet als het ware ook meteen te hulp als de afleesmachine vastloopt op DNA-schade. ‘Als DNA-schade niet goed wordt gerepareerd loopt de afleesmachine vast op de schade en blijft het proces steken. Je kunt het vergelijken met een geschaarde vrachtwagen die alle rijbanen blokkeert’, aldus Marteijn.

Je kunt ELOF1 met recht de beschermengel van het transcriptieproces noemen

Zo’n blokkade gebeurt soms ook in lichaamscellen. De vastgelopen afleesmachine blokkeert dan de doorgang voor het eiwitcomplex dat betrokken is bij het verdubbelen van DNA. Botsingen tussen de afleesmachine en de verdubbelingsmachine kunnen leiden tot breuken in het DNA: een van de oorzaken van kanker. Ook bij het voorkomen van botsingen tussen deze twee eiwitmachines blijkt ELOF1 een belangrijke rol te spelen. Dat geldt niet voor de andere drie reparatie-eiwitten. ‘Met zijn driedubbele rol om het DNA-afleesproces te beschermen, kun je ELOF1 met recht de beschermengel van het transcriptieproces noemen’, concludeert Marteijn.

De onderzoekers vonden ELOF1 terug in cellen van gist, c. elegans-wormen en menselijke cellen. Marteijn: ‘Dat het evolutionair gezien zo goed bewaard is gebleven, laat zien hoe belangrijk het eiwit is.’

Niet met leven verenigbaar

Maar hoe kan zo’n belangrijk eiwit dan zo lang onbekend zijn gebleven? ‘De drie andere hoofdrolspelers zijn geïdentificeerd door mutaties bij patiënten. Het bekendste voorbeeld daarvan zijn mensen met Cockayne syndroom, een ziekte waarbij lichaamscellen snel verouderen.’ Een patiënt met een mutatie in het ELOF1-gen is echter nog niet gevonden. Waarschijnlijk is die er ook niet, denkt Marteijn. ‘We vermoeden dat een mutatie in ELOF1 zulke heftige gevolgen heeft dat het niet met het leven verenigbaar is’, aldus Marteijn. Om ELOF1 te vinden, gebruikten de onderzoekers daarom Crispr-Cas, een relatief nieuwe genetische methode waarmee alle menselijk genen kunnen worden uitgeschakeld.

Met de ontdekking van ELOF1 is het fundamentele onderzoek naar DNA-reparatie nog lang niet klaar, stelt Marteijn. ‘We weten nu wie de hoofdrolspelers zijn, maar er zijn nog genoeg bijrollen te ontdekken.’

Foto: Esther Morren