Grote sprong voorwaarts in behandeling leukemie

Prof. Jan Cornelissen

Bloedkanker of leukemie kent een zeer hoog risico op overlijden. Alleen een intensieve behandeling biedt enig uitzicht op genezing. In de afgelopen vijftig jaar is de kans op overleven gestegen van nihil tot ongeveer veertig tot vijftig procent voor ‘jongere’ patiënten tot 65 jaar. De meeste patiënten krijgen na de diagnose twee intensieve chemokuren, gevolgd door een derde behandeling en een stamceltransplantatie. Als er tenminste een geschikte donor voorhanden is.

Welk verheugend resultaat heb je te melden Jan?

Jan Cornelissen: “Ik heb er twee: in de eerste plaats de resultaten van ons onderzoek en in de tweede plaats de status die ons onderzoek toegekend heeft gekregen.”

Zullen we met het laatste beginnen?

“De eer hiervoor ligt bij de hoofdonderzoeker van het project, dr. Annoek Broers. De presentatie die zij heeft gegeven op het presidential symposium van de American Society of Hematology (ASH) ten overstaan van 20.000 hematologen, werd geselecteerd als beste onderzoek van 6000 inzendingen.  Een geweldige prestatie die een enorme bijdrage levert aan de verspreiding van de kennis aan ons onderzoek. Niet eerder is een HOVON-onderzoek op de eerste plaats geëindigd op dit belangrijkste hematologie congres. We zijn erg trots op dit resultaat!”

Waar ging de presentatie over?

“Dat is de kern van de zaak. Het onderzoek. We nemen een omweg om daar te komen”, doceert Jan. “De meeste mensen die leukemie hebben krijgen een stamceltransplantatie. Voordat deze transplantatie plaatsvindt, krijgen zij chemotherapie en bestraling. Deze chemo en bestraling zijn deels gericht tegen de eigen afweer van de patiënt. Dit vooral om de afstoting van het gegeven transplantaat (de bloedvormende stamcellen) te voorkomen.”

Dit is eenzelfde soort afstoting als die na een hart-, long-, of nier- transplantatie kan optreden. Met deze vorm van afstoting is bijna iedereen wel bekend. Maar na stamceltransplantatie is er nog iets anders aan de hand. Als de stamcellen eenmaal zijn aangeslagen kan er ook een omgekeerde afstoting optreden. Dat zit zo: afweercellen uit het donortransplantaat kunnen zich gaan richten tegen de ontvanger.

“Want iemand bij wie het beenmerg is getransplanteerd, ontvangt bloedcellen en afweercellen van de donor. Deze afweercellen zijn in staat tumorcellen te herkennen en zijn daarom belangrijk. Zij kunnen de achtergebleven leukemie opruimen: het zogenaamde “graft-versus-leukemie-effect”, hetgeen verantwoordelijk is voor de hoge genezingspercentages na stamceltransplantatie bij leukemie.

“Maar zij kunnen ook de voor hen vreemde lichaamsweefsels van de ontvanger herkennen. Dit leidt tot het zeer onwenselijke resultaat dat deze afweercellen ook weefsels van de ontvanger kunnen aanvallen en beschadigen. Voor stamceltransplantatiepatiënten is deze reactie, in het Engels afgekort GVH, dat graft-versus-host betekent, de meest voorkomende en meest ernstige complicatie van de behandeling.”

Hoe werkt dat dan?

“De T-cellen, de afweercellen die hierin de hoofdrolspeler zijn, worden geactiveerd door het herkennen van een bepaald eiwit, HLA genaamd, dat in vele varianten voorkomt. De T-cellen zijn getraind in het herkennen van lichaamsvreemd HLA. De HLA-eiwitten bevinden zich aan de buitenkant van de celwand van levende cellen. Zodra de T-cellen vreemd HLA waarnemen vallen zij de cel aan en doden deze. Vooral de cellen van darmen, lever en huid hebben veel HLA aan hun oppervlak en met name tegen deze organen richten de T-cellen zich.”

Dus er is dus een dubbel probleem als de T-cellen van de donor in het lichaam van de ontvanger worden ingebracht?

“Inderdaad, enerzijds de afweerreactie van de ontvanger richting de donorstamcellen en dan nog de omgekeerde afweerreactie van de gedoneerde T-cellen richting de ontvanger. Daar bestaan al wel therapieën voor. Met chemo en bestraling tasten we naast de leukemie ook de afweer van de ontvanger aan.  De afweer is dan zo verzwakt dat het donorweefsel niet of beperkt wordt aangevallen. Zo tackelen we de eerste afweerreactie. Het onwenselijk effect van de tweede afweerreactie, de GVH, gaan we te lijf door bijvoorbeeld met medicijnen de donor T-cellen in aantal en functie te beperken of uit te schakelen.”

Dus het middel kan ook kwaal zijn?

“Alle mensen die wij behandelen hebben een zeer ernstige aandoening. De therapieën die worden gebruikt, zijn niet volmaakt en veroorzaken complicaties. We kunnen zeggen dat de stamceltherapie die we ter beschikking hebben, helaas een behoorlijke kans met zich meebrengt op omgekeerde afstoting en daarmee een kans op zogenaamd “therapie gerelateerd overlijden. Als we de patiënten niet zouden behandelen, hebben ze natuurlijk een grote kans te overlijden aan hun leukemie. Die kans rechtvaardigt enigszins een intensieve therapie met complicaties, maar een kans van therapie gerelateerd overlijden van rond de 25 procent vinden wij te hoog. Daar wilden we uiteraard verandering in brengen.”

Hoe pak je dat aan?

“We waren al bezig met onderzoek naar het voorkomen van omgekeerde afstoting, maar aan het lopende onderzoek hebben we een nieuwe onderzoeksvraag toegevoegd. Ons doel was de complicaties, met name de omgekeerde afstoting naar beneden te brengen en het anti-leukemie effect te behouden.”

“Het idee dat ik had en waar de onderzoeksgroep en hoofdonderzoeker Annoek Broers hard aan hebben gewerkt, was om goed te kijken naar het gebruik van een medicijn, cyclofosfamide, dat al ongeveer 50 jaar wordt gebruikt als anti-kankermiddel. Cyclofosfamide is een celdodend middel, maar het doodt ook de T-cellen.”

“We hebben de therapie aangepast. Tot voor kort werd dit middel alleen voorafgaande aan de transplantatie gegeven als anti-kankermiddel, maar wij geven het medicijn nu in een bescheiden dosis ook na de transplantatie, op dag drie en vier. Om de effecten vergelijkend te meten, behandelden we een groep patiënten met de oude methode en een grotere groep met de nieuwe methode, in de verhouding 1:2.

“Als je helpt om mensen er doorheen te slepen en je ziet ze na jaren terug, dan kan ik zeggen dat dit erg dankbaar werk is”

“Dit was niet eerder gedaan bij patiënten met een familiedonor of goed passende niet verwante donor uit de internationale beenmerg/stamcel-bank. Wat we waarnamen, verblufte en verheugde ons: de T-cellen die voor de complicaties zorgden werden gedood maar het anti-leukemie effect bleef behouden. Daarmee hebben we het therapie gerelateerd overlijden meer dan kunnen halveren, van 25 tot 30 procent naar ongeveer tien procent!”

“Maar dit is nog niet alles: het einddoel van de studie was niet alleen te kijken naar het overlevingseffect maar ook naar ziektevrije overleving zonder omgekeerde afstoting. Hier bleek de grootste winst te liggen. De overleving zonder ziekte en zonder omgekeerde afstoting was twintig procent in de oude situatie. In de nieuwe situatie ligt deze op ongeveer 45 procent. Dus: met het terugbrengen van omgekeerde afstoting en therapie gerelateerd overlijden hebben we ervoor gezorgd dat er minder patiënten overlijden én dat er meer patiënten overleven zonder ziekte en zonder de complicaties veroorzaakt door de therapie. Dus ook een betere kwaliteit van leven!”