Coverstory

Doelwit: het eigen brein

Een meisje van twintig dat weggestuurd werd van haar stageplek. Burn-out, was de veronderstelling. Neuroloog Maarten Titulaer concludeerde iets heel anders: hersenontsteking.

10 likes
Leestijd 10 min

Hero alt/video title

neuroloog Maarten Titulaer

 

Antistoffen op hol

Titulaer wil eerst iets verduidelijken: “De meeste mensen denken bij encefalitis (hersenontsteking) aan hersenvliesontsteking. Dat is niet zo verwonderlijk. Vaak is er bij een hersenontsteking sprake van hersenvliesontsteking. En andersom is er bij hersenvliesontsteking vaak sprake van hersenontsteking. Beide ziekten kunnen worden veroorzaakt door een virus of een bacterie. Binnen een paar dagen ontstaan de klachten: hoofdpijn, hoge koorts, veranderd gedrag, epilepsie. Als niet wordt behandeld, kan de patiënt in coma raken en overlijden.
Wij richten ons vooral op auto-immuun-encefalitis (AIE), een vorm van hersenontsteking waarbij het eigen immuunsysteem van de patiënt de ziekte veroorzaakt. Dat meisje had haar mbo-opleiding met goede cijfers doorlopen, maar werd ziek tijdens haar afsluitende stage. Ze zit nu thuis. Niet een burn-out, maar AIE was de oorzaak. Gelukkig kunnen we haar goed behandelen en belandt ze niet in een Wajong-uitkering.”

 

Minder acuut

Wat is er bij deze patiënten mis? Titulaer: “Het afweersysteem dat zorgdraagt voor het opruimen van virussen of lichaamsvreemde cellen, zoals kankercellen en ongewenste bacteriën, is bij deze patiënten té actief, waardoor de hersenen worden aangevallen. De symptomen zijn over het algemeen anders dan bij de hersenontstekingen die door virussen of bacteriën worden veroorzaakt. Vaak is het verloop minder acuut: de patiënt wordt niet binnen uren tot dagen ziek, maar binnen enkele dagen tot weken. En de symptomen zijn minder eenduidig: soms is er geen sprake van koorts, soms wel. Soms heeft de patiënt hoofdpijn, soms niet. Het verloop lijkt wat subtieler, het begint sluimerend, maar binnen enkele weken worden die mensen toch zeer ernstig ziek.”

‘Als op tijd behandeld wordt, herstelt 80% van de patiënten’

Psychose

“Heel lang was niet duidelijk wat een oorzaak van de ontsteking zou kunnen zijn. In 2007 kwam er een doorbraak in het onderzoek.
In Philadelphia werden bij een groep jonge vrouwen, zo rond de twintig jaar, gedragsstoornissen waargenomen. De vrouwen kwamen bij de psychiater terecht omdat het leek alsof ze uit het niets een psychose hadden. Niet verwonderlijk, want psychoses komen juist in die leeftijdscategorie vaker voor. In de weken daarna ontwikkelden de patiënten rare bewegingen, ze kregen epileptische aanvallen en gingen steeds minder spreken. Als de vrouwen niet behandeld werden, kwamen zij op de intensive care terecht. Vaak werden middelen tegen de psychoses voorgeschreven, maar die hielpen niet. Nauwkeurig onderzoek bracht aan het licht dat deze vrouwen een cyste, een vochtholte in hun eierstokken, hadden. Het ging om een goedaardige tumor. Als die cyste operatief werd verwijderd, werden de vrouwen al een stuk beter.”

neuroloog Maarten Titulaer

dr. Maarten Titulaer

Verband

Wat is het verband tussen een cyste in de eierstokken en een ontsteking van de hersenen? Titulaer: “Op het moment dat een tumor ontstaat, probeert het lichaam die tumor op te ruimen. Dat doet het door de stoffen die in de kankercellen voorkomen, te ontleden. Het afweersysteem speurt naar een eiwit in de kankercellen om daartegen een geschikte antistof te maken. Elke keer dat het lichaam antistoffen produceert, moeten die worden gecontroleerd. Een verkeerd gevormde antistof wordt afgekeurd en afgebroken. Je mag namelijk geen antistof aanmaken die je eigen lichaam aanvalt. Dat gaat bijna altijd goed, maar af en toe gaat het fout. En áls het fout gaat, is dat meestal bij eiwitten die voorkomen in de hersenen en in stamcellen (vroege voorlopercellen waaruit organen worden gevormd, red.). Dat is eigenlijk heel logisch. Stamcellen heb je tijdens je volwassen leven eigenlijk niet meer nodig, dus die gaan na verloop van tijd in een soort van winterslaap. En de hersencellen zijn afgeschermd van de rest van het lichaam door de bloed-hersenbarrière. Het lichaam ‘kent’ de eiwitten van de stamcellen en de hersenen dus minder goed. En juist daarom worden de antistoffen niet zo vaak gecontroleerd op eventuele gerichtheid tegen deze eiwitten.”

 

Expertisecentrum

Neuroloog Maarten Titulaer : “Om definitief vast te stellen of er sprake is van auto-immuun-encefalitis (AIE), moet hersenvocht onderzocht worden. Afhankelijk van het land, kan het tot enkele weken duren voordat de resultaten van deze test beschikbaar zijn. Bij deze aandoening kan dat het verschil betekenen tussen leven en dood, of een normaal leven versus een leven in een verpleeghuis. Als op tijd behandeld wordt, herstelt 80% van de patiënten.”

Het Erasmus MC is het landelijk expertisecentrum voor zowel diagnostiek als behandeling van deze ziekten. De afdelingen Neurologie en Immunologie werken hierin samen. De antistofbepaling wordt grotendeels uitgevoerd op het diagnostisch lab van dr. Marco Schreurs, de klinische diagnostiek en behandeling door de afdeling Neurologie.

Titulaer: “Bij de testen gebruiken we gekweekte cellen die we genetisch hebben veranderd. Daardoor produceren ze één bepaald herseneiwit aan de buitenkant van de cel. Daar voegen we het bloed of hersenvocht van de patiënt aan toe. Als de patiënt antistoffen tegen het herseneiwit produceert, zullen de antistoffen aan de cellen plakken. Met een kleurreactie kunnen we dat aantonen: bij een kleurreactie is er sprake van AIE. Bij een andere test gebruiken we plakjes van ratte hersenen die we in contact brengen met het bloed of hersenvocht van de patiënt. Zitten daarin antistoffen tegen herseneiwitten, dan zullen die antistoffen aan het hersenplakje binden. Het voordeel van deze plakjes-test is dat we gelijktijdig meerdere antistoffen kunnen testen. Het hersenplakje bevat immers alle herseneiwitten. Bij de test met de gekweekte cellen wordt slechts de aanwezigheid van antistoffen tegen één herseneiwit onderzocht. Voor elk ander herseneiwit moeten we andere cellen gebruiken. Inmiddels hebben we tien verschillende cellen waarmee we dus ook de aanwezigheid van tien verschillende antistoffen kunnen vaststellen. Je hoeft niet per se alle tien de testen uit te voeren. Dat zou te duur en te bewerkelijk worden. Bepaalde antistoffen komen vaker voor dan andere. Bovendien zijn de leeftijd van de patiënt en de symptomen die worden waargenomen indicaties voor het type antistof dat zij produceren.”

 

Falend controlesysteem

Dus antistoffen tegen de cyste veroorzaakten de hersenontstekingen? “Dat klopt. Bij de vrouwen uit Philadelphia trad dit verschijnsel op: in de cyste kwamen eiwitten voor die ook voorkomen in de hersenen. Het lichaam ging hier toch antistoffen tegen produceren en het controlesysteem faalde, waardoor de antistoffen niet werden afgekeurd. Het gevolg: de antistoffen vielen niet alleen de cyste aan, maar ook de hersenen. Deze vorm van AIE wordt anti-NMDAR encefalitis genoemd. Alleen, lang niet bij alle patiënten met deze vorm van AIE is er sprake van een cyste. Vaak is de oorzaak dan onbekend.”

 

Koppeling artsen en onderzoekers

Dr. Maarten Titulaer combineert zijn werk als neuroloog met basaal onderzoek op het lab. “Dat heeft absoluut meerwaarde”, vindt hij. “In wetenschappelijke tijdschriften zie ik vaak óf artikelen van onderzoekers met een basale insteek óf van artsen met een klinische insteek. Regelmatig ontbreekt informatie waar beideberoepsgroepen belang aan hechten. Omdat ik zowel op het lab als in het ziekenhuis werk, voel ik goed aan welke informatie voor onderzoekers en artsen relevant is. Bovendien, elke patiënt die ik zie geeft nieuwe informatie die van pas komt in het onderzoek en elke stap vooruit die we in het onderzoek maken, komt de patiënt ten goede.”

 

Overactief

Dus er zijn nog andere oorzaken voor AIE? “Ja, na 2007 zijn er nog tien andere auto-immuunziekten ontdekt waarbij het lichaam antistoffen tegen een herseneiwit produceert. De antistoffen tasten vooral een centrum in de hersenen aan dat de activiteit beheerst. Het gevolg: er ontstaat een overactief brein dat alle indrukken, of ze nu wel of niet belangrijk zijn, probeert te verwerken. Ik hoor de klok niet voortdurend tikken, ik hoor niet elke keer de tram voorbijrijden. Deze patiënten doen dat wel. Ze slapen niet, worden psychotisch en er treedt regelmatig kortsluiting in het brein op die kan leiden tot epileptische aanvallen. We zien bij deze mensen vaak ongecontroleerde bewegingen, opeens hoge koorts, een hoge of juist lage hartslag, en de ademhaling kan plotseling stoppen.”

neuroloog Titulaer onderzoekt patiëntenmaqeriaal onder microscoop

Schokjes

Titulaer noemt nóg een bijzondere aandoening waarbij antistoffen tegen een herseneiwit de boosdoeners zijn. “Deze variant, die LGI1 wordt genoemd, werd in 2010 voor het eerst beschreven. In het begin treden epileptische verschijnselen op die meestal niet als zodanig worden herkend: korte schokjes met de arm, trekken van de mond. Of de patiënt heeft een paar seconden kippenvel, maar dan wel honderd keer per dag. Na verloop van tijd ontstaan extreme geheugenklachten. Opeens weet iemand niet meer dat zij vanwege haar veertigjarig huwelijk een maand geleden met het hele gezin naar Disneyland Parijs is geweest. Of iemand gaat op bezoek bij haar moeder, terwijl die al jaren geleden is overleden. Mensen verdwalen in hun eigen dorp, op weg naar de supermarkt. We hebben ervoor gezorgd dat er meer aandacht voor deze ziekte kwam. In 2013 zagen we maar twee gevallen per jaar, nu worden meer dan twintig patiënten per jaar met deze aandoening gediagnosticeerd.

Deze patiënten hebben antistoffen in hun bloed en hersenvocht die een bepaald herseneiwit aanvallen. Als we dat eiwit in ratten uitschakelen, gaan die dood aan epilepsie. Er zijn kinderen die geboren worden met een fout in het gen dat dit eiwit maakt. Ook deze kinderen lijden aan epilepsie. Behandeling met anti-epileptica heeft vrijwel geen effect. Behandel je daarentegen met prednison, dan zijn de epileptische aanvallen binnen 24 uur over. Het is ongelooflijk hoe snel de klachten verminderen. Ook de geheugenklachten nemen binnen een half tot een jaar af. Het geheugen wordt vaak bijna net zo goed als in de periode voor de ziekte. Wel zeggen familieleden vaak dat de patiënt niet meer dezelfde is als voor de ziekte, onder andere passiever. Wat er gedurende de ziekte heeft plaatsgevonden, zijn de patiënten kwijt. Blijkbaar heeft het brein die informatie niet goed opgeslagen.

We weten nog niet goed waarom prednison zo efficiënt werkt. Geleidelijk kan het gebruik ervan worden afgebouwd. Sommige patiënten krijgen een terugval, maar omdat we goede voorlichting geven en de patiënt regelmatig controleren, kunnen we snel opnieuw behandelen, waardoor de gevolgen daarvan meevallen.”

‘Elke stap vooruit in het onderzoek komt de patiënt ten goede’

Richtlijn

“Op dit moment zit de meeste vertraging in de behandeling van deze aandoeningen in de herkenning door de behandelend arts, meestal een neuroloog, psychiater of kinderarts. Daarom hebben we een richtlijn opgesteld die deze artsen helpt om bij een patiënt hersenontsteking vast te stellen.”
Met behulp van een stappenplan kan de arts snel een voorlopige diagnose stellen bij een patiënt van wie hij vermoedt dat die AIE heeft. Als na het afwerken van de checklist het vermoeden niet ontkracht is, volgen adviezen voor directe behandeling. De richtlijn is het resultaat van een samenwerking tussen neurologen en kinderneurologen uit de Verenigde Staten, Canada, Japan, Australië en verscheidene Europese landen en werd begin dit jaar gepubliceerd in wetenschappelijk tijdschrift The Lancet Neurology. Titulaer is een van de voortrekkers van de richtlijn.

Auto-immuun-encefalitis

  • Auto-immuun-encefalitis (AIE) is een verzamelnaam voor meer dan tien afzonderlijke afweerziekten.
  • In Nederland wordt de diagnose zo’n 150 keer per jaar gesteld. Door het lichaam van de patiënt aangemaakte antistoffen vallen de eigen hersenen aan.
  • Anti-NMDAR encefalitis is de meest voorkomende vorm van AIE (in Nederland zo’n 30-35 keer per jaar). 80% van de patiënten is vrouw. In 35% van de gevallen is sprake van een eierstokcyste, bij de overige patiënten is de oorzaak onbekend.