De wetenschappers maakten zogeheten modelembryo’s die qua uiterlijk en ontwikkeling vrijwel overeenkomen met een echt muizenembryo van 5 tot 7,5 dagen na de bevruchting. Dat is de fase net na innesteling in de wand van de baarmoeder waarin de placenta, de dooierzak en de eerste weefsels van het embryo zich beginnen te ontwikkelen.
Voor de ‘muizenembryo’s’ gebruikten de onderzoekers drie soorten stamcellen. De eerste soort vormt het embryo, de tweede de dooierzak en de derde de placenta. Grof gezegd voegen de onderzoekers de stamcellen samen in een kweekbakje, in specifieke verhoudingen en onder gecontroleerde omstandigheden. Dan doen de cellen zelf hun werk, terwijl de onderzoekers strak in de gaten houden hoe de ontwikkeling verloopt.
‘Het komt allemaal erg nauw, want de drie soorten stamcellen communiceren ook onderling met elkaar. Ze sturen elkaars ontwikkeling’, legt Catherine Dupont uit. Zij leidde het onderzoek, gepubliceerd in Science Advances, en werkt al meer dan 10 jaar aan stamcelmodellen die de embryonale ontwikkeling van de muis nabootsen.
Cathérine Dupont werkt al meer dan 10 jaar aan stamcelmodellen die de embryonale ontwikkeling nabootsen | Foto: Esther Morren
Dupont en collega’s zijn niet de eersten die een dergelijk ‘muisembryo’ maakten van stamcellen. In 2022 lukte het wetenschappers uit Amerika en Israël ook . Het manco van hun aanpak was de lage efficiëntie van het kweekprotocol. Relatief weinig pogingen slaagden.
Elke dag kleiner
De Rotterdamse wetenschappers spitsen zich vooral toe op een hoger succespercentage. Bij Dupont en collega’s vormt na 4 dagen in kweek ongeveer 40 procent van de stamcelaggregaten een ‘stamcel-embryo’. Bij vakgenoten, die geavanceerdere kweekmethoden gebruikten om de stamcelembryo’s langer in leven te houden, was dat op dag 4 ongeveer 15 procent is.
Efficiëntie is belangrijk: ‘Het percentage van de aggregaten dat zich verder ontwikkelt als een ‘echt’ embryo, wordt na de vierde dag elke dag kleiner. We hebben dus een robuuste procedure nodig om telkens voldoende ‘stamcelembryo’s’ te maken, zodat we betrouwbare conclusies kunnen trekken uit ons onderzoek naar de ontwikkeling van een embryo’, legt Dupont uit.
De relatief hoge efficiëntie van haar aanpak is volgens Dupont het resultaat van veel ‘trial and error’. ‘Een belangrijke ontdekking was dat het goed werkt om eerst de twee soorten stamcellen bij elkaar te voegen die het embryo en de dooierzak vormen. Pas later voegen we stamcellen toe die de placenta vormen’, legt ze uit.
‘Dit bespaart veel proefdieren’
Door de drie soorten stamcellen een kleur te geven, kon Dupont vaststellen dat de cellen hun eigen ontwikkeling blijven volgen en niet door elkaar gaan lopen. ‘Dat is belangrijk om te weten als we straks mutaties gaan aanbrengen om te kijken wat het gevolg daarvan is voor de ontwikkeling van het embryo. Dan wil je zeker weten dat cellen niet ongemerkt elkaars taken overnemen.’
Baarmoeder
De kunstmatige embryo’s maken onderzoek naar het vroege begin van het leven mogelijk, zonder dat daar proefdieren voor opgeofferd worden. Bestudering van een echt muisembryo in de eerste dagen na innesteling is lastig, omdat het vruchtje nog heel klein is en diep verborgen zit in de baarmoeder. De stamcelmethode van Dupont omzeilt dit probleem. ‘Dit bespaart veel proefdieren. We kunnen het eerste uitzoekwerk in de stamcelmodellen doen en dan later nog eens bevestigen bij echte muizen.’
In een kweekschaaltje volgen de onderzoekers de ontwikkeling van de stamcelembryo’s.
Op het lijstje vragen die Dupont wil beantwoorden staat bijvoorbeeld: hoe worden de verschillende celtypen waaruit een lichaam bestaat precies gevormd? En hoe werken de cellen hierbij samen, op moleculair en genetisch niveau? Wetenschappers kiezen ervoor om deze vragen eerst te beantwoorden voor muizenembryo’s, omdat over hun ontwikkeling al veel meer bekend is dan over menselijke embryo’s.
Mens helpen begrijpen
Maar uiteindelijk wil ook Dupont de stap maken naar een stamcelmodel dat de menselijke ontwikkeling helpt te begrijpen. Ze is dan ook trots op haar resultaat, maar nog niet tevreden. ‘Ik heb nog genoeg te doen. Het muismodel kan altijd beter. Zo heb ik voor dit artikel nog geen geavanceerde kweekmethoden gebruikt, zoals rollende kweekbuisjes en toevoeging van stamcelbloed. Mijn vakgenoten hebben dat al wel gedaan, om de stamcelembryo’s langer in leven te houden. Als ik dat toevoeg aan mijn methode, verwacht ik dat de efficiëntie overeind blijft en we een paar dagen verder in de ontwikkeling kunnen kijken. Dan hebben we stamcelembryo’s met een kloppend hartje. Tegelijkertijd werk ik aan een methode die de ontwikkeling van de mens helpt te begrijpen.’
Maatschappelijke discussie
Onderzoek op menselijke embryo’s is in Nederland maar heel beperkt toegestaan. Daarom maken onderzoekers embryo-modellen in het lab. Maar wat zijn dit voor entiteiten, hoe moeten we hiernaar kijken? Daarover gaan wetenschappers en patiëntenorganisaties in gesprek met de samenleving.
