“Op dit moment wordt de dosis van een geneesmiddel meestal gebaseerd op het lichaamsgewicht van de patiënt”, vertelt apotheker-onderzoeker Van Groen van het Erasmus MC. “Maar bij die berekening wordt geen rekening gehouden met het biologisch proces waarmee het geneesmiddel door het lichaam wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet, afgebroken en uiteindelijk wordt uitgescheiden. Waarschijnlijk verlopen deze processen bij kinderen anders dan bij volwassenen. Met ons onderzoek hopen we daar meer over te leren. Voor veilig gebruik van geneesmiddelen is die kennis heel belangrijk.”

Het onderzoek vindt plaats in het Erasmus MC-Sophia kinderziekenhuis (afdeling Intensive Care Kinderen) en het Radboudumc in Nijmegen. Het staat onder supervisie van Saskia de Wildt (hoogleraar Klinische Farmacologie in het Radboudumc en ook werkzaam in het Erasmus MC) en professoren Dick Tibboel en Karel Allegaert. Voor de metingen van het radioactief gelabelde midazolam wordt samengewerkt met TNO in Zeist.

Langzamer

Van Groen bestudeert de afbraak van geneesmiddelen door het enzym CYP3A dat in de darmen en de lever voorkomt. Een voorbeeld is midazolam, dat gebruikt wordt om angstgevoelens weg te nemen. Het wordt veel ingezet op de kinder-intensive care, vooral bij kinderen die beademd moeten worden. Dat gebeurt bijvoorbeeld bij een longontsteking. Bij het kind wordt dan een beademingsbuisje ingebracht. Dat vinden de meeste kinderen niet zo prettig, en om onrustgevoelens weg te nemen wordt daarom vaak midazolam gegeven. Van Groen: “Door de opname en afbraak van midazolam te bestuderen, leren we meer over het CYP3A-enzym. We weten dat pasgeborenen minder van dit enzym in de lever hebben dan volwassenen. De afbraak in de lever verloopt bij hen dus langzamer. Of dat ook geldt voor de afbraak in de darm weten we nog niet. Die kennis is belangrijk als je medicijnen in de vorm van een drankje of tablet aan kinderen wilt geven.”

Hoe wordt het onderzoek uitgevoerd?

“Een kind op de intensive care krijgt midazolam toegediend via een infuus. Dat wordt gegeven om de patiënt te kalmeren. In verband met ons onderzoek geven wij een heel kleine hoeveelheid extra midazolam via de mond. Daar zit een radioactief label aan gekoppeld. Dat maakt het mogelijk om het medicijn in hele kleine hoeveelheden met speciale meetapparatuur te detecteren in het bloed. Vervolgens nemen we binnen 24 uur op acht momenten een milliliter bloed af. Daarin meten we gelabeld midazolam dat via de mond is toegediend, en midazolam dat via een infuus is gegeven. Die metingen worden ook gedaan in de urine en ontlasting.”

Waarom wordt de extra hoeveelheid via de mond gegeven? Waarom niet tegelijk met de grotere hoeveelheid midazolam via het infuus?

“Een geneesmiddel dat via een infuus wordt toegediend, komt direct in de bloedbaan. Wij zijn juist geïnteresseerd in wat er met het geneesmiddel gebeurt als het via de mond wordt toegediend. In dat geval passeert het eerst de maag en moet het vanuit de darmen worden opgenomen in de bloedbaan. In de darmen vindt ook afbraak van het geneesmiddel plaats. Heel veel kinderen krijgen medicijnen via de mond toegediend. En omdat we niet goed weten hoe dat proces verloopt, bestaat het risico dat er te veel of misschien wel te weinig van een geneesmiddel wordt gegeven.”

Bianca van Groen

Waarom is gekozen voor deze bijzondere meetmethode?

“Geneesmiddelenonderzoek bij jonge kinderen is niet eenvoudig uitvoerbaar. De kinderen die aan mijn onderzoek meedoen zijn nul tot zes jaar oud. Ze zijn kwetsbaar en kunnen zelf niet zeggen of ze wel of niet aan een onderzoek mee willen doen. Daarom maken we gebruik van deze innovatieve techniek. Die is niet belastend voor het kind. De bereidwilligheid van ouders om hun kind bloot te stellen aan ons onderzoek is groot. Natuurlijk zijn de ouders extra bezorgd als hun kind is opgenomen op de IC, maar de voorlichting die we geven is heel zorgvuldig. De radioactiviteit is onschadelijk, die komt van nature voor in onze leefomgeving en ons voedsel. En de bloedafname vindt alleen plaats via een infuus dat al bij het kind is aangelegd. Het kind wordt door ons onderzoek dus niet extra belast.”

Wat wordt met de meetresultaten gedaan?

“Die worden in een rekenmodel gestopt. Uit de analyse kunnen we concluderen hoe snel het geneesmiddel door CYP3A wordt afgebroken nadat het via de mond is toegediend. Die resultaten vergelijken we met de afbraak van midazolam dat via een infuus is gegeven. Dankzij onze metingen en de metingen bij volwassenen, begrijpen we beter hoe de CYP3A-activiteit met de leeftijd verandert in zowel de lever als de darm. Onze studie levert meer informatie op dan alleen over midazolam. Door dat medicijn te bestuderen, leren we gelijktijdig meer over andere medicijnen die op eenzelfde manier worden opgenomen en afgebroken. Die kennis maakt het mogelijk om medicijnen steeds veiliger te doseren bij kinderen.”

Hoog niveau

Met haar innovatieve onderzoek gooit apotheker-onderzoeker Bianca van Groen in de wetenschappelijke wereld hoge ogen: in maart mocht zij twee presentaties houden tijdens een belangrijk congres binnen haar vakgebied, het American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics-congres in Washington. Voor de hierboven beschreven studie ontving zij bovendien een Presidential Trainee Award voor wetenschappelijk onderzoek van exceptioneel hoog niveau door klinisch farmacologen-in opleiding.