Prof. dr. Stefan Sleijfer vergelijkt de aanpak van kanker met schaken: “Bij het schaakspel moet na elke zet de situatie opnieuw worden beoordeeld. Misschien moet de strategie worden bijgesteld. Dat is in mijn vakgebied net zo.”

Kenmerken

“Het begrip therapie op maat, of personalized medicine, wordt tegenwoordig zo vaak gebezigd, dat we bijna vergeten dat het
nog niet zolang geleden anders ging”, zegt Sleijfer. “Zo’n dertig jaar geleden kregen alle vrouwen met borstkanker hormonale therapie omdat uit onderzoek was gebleken dat een fractie van de patiënten daar goed op reageerde. Later werd duidelijk dat die hormonale therapie werkt via bindingsplekken, oestrogeenreceptoren, die zich aan de buitenkant van de tumorcel kunnen bevinden. Alleen hebben lang niet alle borstkankercellen die receptoren. Een vrouw met zo’n vorm van borstkanker heeft dan ook geen baat bij hormonale therapie. Tegenwoordig krijgen alleen vrouwen met borstkanker waarbij die receptor aanwezig is, hormonale therapie. Het belang van fine tunen van de behandeling wordt steeds meer erkend en is steeds meer mogelijk. Maar ’therapie op maat’ wil niet zeggen dat de behandeling voor elke individuele patiënt anders zal zijn. Dat is praktisch gewoon niet mogelijk. Wat al wel gebeurt en steeds meer zal gebeuren, is dat er onderscheid gemaakt wordt tussen groepen van patiënten die ogenschijnlijk dezelfde soort kanker hebben. Er wordt dan gelet op overeenkomsten in bepaalde kenmerken, bijvoorbeeld de genetische karakteristieken van de tumorcellen. Bij een bepaald genetisch profiel van de tumorcellen hoort dan een specifieke behandeling.”

’Het helpen van mensen was en is mijn grootste drijfveer’

Stroomversnelling

Door de technische vooruitgang zijn wetenschappers steeds beter in staat tumoren in subklassen in te delen. Sleijfer: “Vroeger kon dat alleen op basis van waarnemingen met het blote oog, daarna kwamen methoden om cellen met behulp van kleuringen te onderscheiden onder een microscoop. Tegenwoordig zijn we in staat om van tumoren het genetisch profiel in kaart te brengen. Vooral die genetische analyse heeft personalized medicine in een stroomversnelling gebracht. We kunnen nu mutaties in het DNA vaststellen, veranderingen in de genetische informatie van de tumorcel, die ons aanwijzingen geven voor de meest efficiënte behandeling.”
Met therapie op maat worden keuzes gemaakt: welke patiënt heeft wél baat bij een bepaalde behandeling en welke niet? Sleijfer geeft een voorbeeld: “Een melanoom is een vorm van huidkanker die uitgaat van de pigmentcellen. Die kankercellen kunnen uitzaaien naar andere organen. Bij 50% van de patiënten met een melanoom komt een mutatie voor (in het BRAF-gen), waardoor zij beter te behandelen zijn met een nieuw middel. Patiënten met tumoren die de mutatie niet hebben, hebben geen baat bij dat nieuwe middel. Zij krijgen dan ook de klassieke chemotherapie. Diezelfde BRAF-mutatie komt ook voor bij een bepaalde vorm van dikke-darmkanker. We zijn nu aan het onderzoeken of een dergelijke behandeling effectief is bij patiënten met dikke-darmkanker en zo’n BRAF-mutatie.”

Moment

Bij therapie op maat wordt ook rekening gehouden met de optimale dosering van medicijnen, want die is niet voor iedereen gelijk. Sleijfer: “Wanneer een medicijn op de markt komt, is op basis van onderzoek onder grote groepen patiënten een geregistreerde dosis vastgesteld, maar die is voor sommige patiënten te hoog en voor andere te laag. Gedetailleerd farmacologisch onderzoek geeft inzicht in de meest effectieve dosis voor een bepaald type patiënt. Ook voor de vraag ‘Maakt het uit op welk moment van de dag
ik mijn medicijn inneem?’ is de laatste jaren steeds meer aandacht. Internist-oncoloog en klinisch farmacoloog prof. dr. Ron Mathijssen en hoogleraar Chronobiologie & Gezondheid Bert van der Horst doen bijvoorbeeld onderzoek naar de invloed van tijd van inname en de werking van het borstkankermedicijn tamoxifen.”

Therapie op maat houdt dus zowel rekening met de effectiviteit als de dosis: in de nabije toekomst zal een medicijn steeds vaker alleen toegediend worden aan patiënten met een aanzienlijke kans op werking van het middel. En dat op een moment van de dag en in een dosis waarvan verwacht wordt dat die bij hen het beste resultaat zal geven. Sleijfer: “Therapie op maat heeft daarom een gunstig effect op de kosteneffectiviteit van de behandeling. Dat is belangrijk, want het aantal mensen met kanker stijgt – voornamelijk door de vergrijzing – elk jaar met zo’n 3%. Als we ook in de toekomst voor iedereen goede zorg willen kunnen bieden, is kostenbeheersing onvermijdelijk.”

Lichaamseigen

Sleijfer zegt: “Ik ben uitermate voorzichtig met uitspraken over de mogelijkheid dat kanker in de toekomst als een chronische ziekte beschouwd kan worden. Zeker, er zijn voor bepaalde typen van kanker enorme stappen gezet, bijvoorbeeld voor Gastro-Intestinale Stroma tumoren (GIST). Prof. dr. Jaap Verweij heeft daar veel werk aan verricht. GIST is een zeldzame vorm van kanker waarbij tumoren ontstaan in het steunweefsel rond organen, vaak de maag of de dunne darm. Die tumoren hebben een mutatie in het DNA, waardoor zij extra gevoelig zijn voor een bepaald medicijn (imatinib). Voordat die behandeling bestond, hadden de meeste mensen met uitgezaaide GIST niet langer dan negen maanden te leven. Nu is de overlevingsduur zo’n vijf jaar. En 10 tot 15% van die patiënten heeft zelfs langer dan tien jaar baat bij imatinib.”

Bij GIST is al veel bereikt, maar voor veel andere vormen van kanker is dat nog niet gelukt. Hoe komt dat? “Dat komt omdat GIST relatief ’domme’ tumoren zijn. Ze bezitten vaak maar één motortje dat hun celdeling aanstuurt. Als je dat motortje onklaar maakt, bijvoorbeeld met imatinib, heeft dat direct grote gevolgen. De meeste andere tumoren zijn niet zo eenvoudig aan te pakken. Die bestaan uit vele verschillende tumorcellen die qua eigenschappen onderling erg verschillen. Met andere woorden: een tumor is vaak een verzameling tumorcellen die verschillende motoren hebben die de celdeling bevorderen. Met één medicijn kun je een deel van de kankercellen doden, maar de andere cellen overleven: ze beschikken over mechanismen waarmee ze kunnen ontsnappen en waardoor de tumor zich verder verspreidt, ondanks een behandeling die aanvankelijk succesvol was. Uiteindelijk willen we voor kanker toe naar een behandeling zoals we die bij HIV toepassen. Daarbij wordt de behandeling afgestemd op de mutaties die in de virusdeeltjes worden aangetoond. Bij elke nieuwe mutatie wordt de therapie aangepast. Een combinatietherapie waarbij verschillende mutaties gelijktijdig worden aangepakt, is dan het meest effectief. Maar er is een belangrijk verschil. Een HIV-virusdeeltje is volledig lichaamsvreemd en in genetisch opzicht een stuk eenvoudiger dan een tumorcel. Een kankercel komt voort uit een lichaamscel en heeft dus ook veel lichaamseigen kenmerken. Dat maakt het een stuk lastiger een gerichte therapie te vinden die alleen de tumorcel treft.”

Prof. dr. Stefan Sleijfer

Stimulerend

Sleijfer is kritisch over de vooruitgang in de wetenschap. Dat ligt niet aan gebrek aan ideeën of ambities, maar onder andere aan de regelgeving die met de wetenschapsbeoefening is verweven. Hij zegt: “Het is vanzelfsprekend dat er onderzoeksregels zijn waar je je aan dient te houden, maar het is een beetje uit de hand gelopen. Als er in het verleden een keer iets niet goed ging, werden de regels verscherpt. Het resultaat daarvan was dat er volgens de verscherpte regels nog meer dingen fout gingen en de regels opnieuw werden verscherpt. En nu zitten we met een enorme papierwinkel en bijzonder ingewikkelde regelgeving en de daarbij behorende kosten. Ik begrijp heel goed hoe het zo is gelopen, maar de resultante is wel dat het aantal studies dat daadwerkelijk wordt uitgevoerd fors is gedaald. In Europa is bijvoorbeeld het aantal klinische studies de afgelopen tien jaar met zo’n 25% afgenomen. En minder studies betekent direct minder vooruitgang, want onderzoek is de motor voor verbetering van de zorg. Zonder research blijf je steken.”

De afdeling Interne Oncologie heeft een belangrijke bijdrage geleverd aan die vooruitgang. Sleijfer: “Bijvoorbeeld op het gebied van borstkanker, ovariumkanker, GIST, teelbalkanker, prostaatkanker, weke-delentumoren en slokdarmkanker zijn er door ons mechanismen opgehelderd en therapieën ontwikkeld die nu wereldwijd de standaard zijn geworden. Dat geldt ook voor andere afdelingen binnen het Erasmus MC die actief zijn in de oncologie. Denk aan prostaatkanker- en darmkankerscreening, en de behandeling van acute myeloïde leukemie, multiple myeloom en hersentumoren. Die successen danken we ook aan het feit dat we deel uitmaken van het Erasmus MC. Hier is het mogelijk om met experts op allerlei terreinen samen te werken. De interactie met al die gedreven mensen is heel stimulerend.”

Op het gebied van de interne oncologie verwacht Sleijfer veel van liquid biopsies. “Dat zijn kankercellen (of fragmenten daarvan) die in het bloed van de patiënt circuleren. We denken dat je die cellen heel goed kunt gebruiken om het verloop van de ziekte en het al of niet aanslaan van de therapie te monitoren. Op basis van die informatie kun je de strategie aanpassen en de behandeling nog effectiever maken.”