Coverstory

Perfect passend medicijn

“De kleur kan goed zijn, met een mooie hak en een prachtig model, maar als de maat niet goed is, heb je er helemaal niets aan.” Prof. dr. Ron Mathijssen vergelijkt het optimale medicijn tegen kanker met een paar schoenen.

5 likes
Leestijd 7 min

Hero alt/video title

Ron-Mathijssen-in-Lab-en-portret-1113-14

“Een medicijn tegen kanker kan nog zo precies zijn en er kunnen vele miljoenen euro’s geïnvesteerd zijn om het te ontwikkelen, maar komt het middel niet in de kankercel of komt er zo veel in het lichaam terecht dat er ernstige bijwerkingen optreden, dan heb je nog niets aan dat middel”, zegt internist-oncoloog en klinisch farmacoloog Ron Mathijssen. Vanuit zijn specialisatie kijkt hij kritisch naar medicijnen tegen kanker. Min of meer per toeval is hij het vakgebied ingerold: “Ik heb in Rotterdam geneeskunde gestudeerd. In het laatste jaar moest ik een keuze-onderzoek doen en belandde ik op het laboratorium Translationele Farmacologie. Dat beviel heel goed, dus toen mij een promotietraject in combinatie met een opleidingsplaats tot internist werd aangeboden, heb ik die kans direct aangegrepen. Ik ben in 2002 gepromoveerd en aansluitend met de opleiding tot internist gestart. Ik heb oncologie en klinische farmacologie als subspecialisaties gekozen. Die combinatie is ideaal, in het bijzonder voor de ontwikkeling van nieuwe anti-kankermiddelen. Een apotheker weet veel over medicijnen, maar is geen clinicus, en de meeste artsen weten relatief weinig van medicijnen. Een klinisch farmacoloog kan een brug slaan tussen die twee.”

Het belang van de klinische farmacologie wordt inmiddels breed erkend. Binnen Nederland zijn er drie opleidingsplaatsen waar internisten zich kunnen specialiseren tot klinisch farmacoloog. Samen met prof. dr. Teun van Gelder verzorgt Mathijssen de opleiding in het Erasmus MC. En in februari 2013 werd hij benoemd tot bijzonder hoogleraar Geïndividualiseerde Oncologische Farmacotherapie. “Op het gebied van onderwijs en wetenschap staat de klinische farmacologie nu goed op de kaart.”

 

Prof. dr. Ron Mathijssen

 

 

Bandbreedte

De oncologie is een relatief jong vakgebied. In de jaren zestig kwam de klassieke chemokuur in opkomst; infusen waar je hondsberoerd van werd. In de jaren negentig kwamen er doelgerichte therapieën, vaak in de vorm van pillen. Nu is de tijd van personalized medicine aangebroken: maatwerk voor de individuele patiënt.
Er zijn wat Mathijssen betreft twee uitgangspunten: “Je kunt naar de tumor kijken: welke eigenschappen heeft die? Op basis van die eigenschappen kies je een bepaald medicament. Maar daarnaast is er nóg een belangrijk uitgangspunt: hoeveel moet je dan van dat medicament geven? Geef je te weinig, dan werkt het niet afdoende. Geef je te veel, dan treden er ernstige bijwerkingen op en kan het middel zelfs dodelijk zijn. Het gaat om de bandbreedte tussen te weinig en te veel. Dat heet het therapeutisch venster. Het is mijn vak om de optimale dosis zo nauwkeurig mogelijk vast te stellen.”

Mathijssen denkt dat de wetenschappers én de farmaceutische industrie zich op die twee zaken zou moeten richten. “Het heeft niet zoveel zin om wéér een nieuwe klasse van geneesmiddelen te ontwikkelen. Je kunt je veel beter richten op de twee belangrijkste vragen van personalized medicine: wat zijn de eigenschappen van de tumor en wat is voor die specifieke patiënt de optimale dosis? De farmaceutische industrie is met zo’n benadering natuurlijk niet direct blij. Door deze aanpak blijkt bijvoorbeeld dat hun middel plotseling niet meer geschikt is voor alle patiënten, maar slechts voor een deel. Dat scheelt in hun omzet.”

Op zoek naar de juiste dosis

 

Ideale dosis

“Als een patiënt een medicijn krijgt toegediend, gaan verschillende processen een rol spelen”, vertelt Mathijssen. “Hoe verdeelt het medicijn zich over het lichaam? Hoe breekt het lichaam het medicijn af? Dat noemen we farmacokinetiek. En wat doet het medicijn met het lichaam? Werkt het? Geeft het bijwerkingen? Dat noemen we farmacodynamiek. Het lastige is alleen dat niet elke patiënt op dezelfde manier het medicijn over het lichaam verdeelt en afbreekt en dat het medicijn ook niet bij iedereen op dezelfde manier werkt.” Er bestaat dus niet één medicijn dat voor alle patiënten geschikt is en ook de optimale dosis is niet voor iedereen gelijk. Met andere woorden: one size does not fit all. Mathijssen: “De hoeveelheid medicijn die wordt toegediend, wordt tot op heden bepaald op basis van een methode uit 1916. Daarbij wordt het lichaamsoppervlak van de patiënt berekend uit diens lengte en gewicht, maar het is nooit bewezen of dat eigenlijk wel een goede methode is. Het blijkt dat lichaamsmaten wel van invloed zijn, maar te weinig om daar de dosering van de behandeling volledig op te baseren. Er zijn veel meer factoren die dat bepalen.”

Mathijssen somt de belangrijkste op:

  • Wat zijn de leeftijd en het geslacht van de patiënt?
  • Hoe goed werken de nieren en de lever?
  • Worden ook andere geneesmiddelen gebruikt?
  • Wat voor voeding gebruikt de patiënt?
  • Op welk tijdstip van de dag wordt de chemokuur toegediend?
  • Wat is de genetische achtergrondvan de patiënt?
  • Rookt de patiënt? Drinkt de patiënt veel alcohol?

“Al deze factoren zijn van invloed en zouden meegenomen moeten worden bij het vaststellen van de juiste dosis. Nu gebeurt dat niet en dat verklaart ook de enorme variatie in de werking en bijwerkingen tussen verschillende patiënten.”

‘One size does not fit all’

Advies

Mathijssen geeft een voorbeeld van een bekend geneesmiddel dat vaak bij borstkanker wordt voorgeschreven: tamoxifen. “Het middel is zoals het wordt toegediend niet actief. Pas wanneer het in de lever is omgezet in de stof endoxifen, is het actief tegen kankercellen. Maar gebruikt de patiënt ook het anti-depressivum Paroxetine, het meest gebruikte middel tegen depressies in Nederland, dan wordt de omzetting van tamoxifen in de lever geremd. Het gevolg: de patiënt krijgt een veel lagere dosis endoxifen in het bloed dan je op basis van de voorgeschreven hoeveelheid tamoxifen zou verwachten. Die remming kan oplopen tot zo’n 70%. Ik durf wel te stellen dat het geneesmiddel de kanker dan niet meer zal remmen. Maar nog steeds komt het voor dat patiënten beide middelen krijgen voorgeschreven. Hoe dat komt? De huisarts schrijft Paroxetine voor en de oncoloog tamoxifen, maar ze weten dat niet van elkaar omdat ze niet over een gezamenlijk elektronisch patiëntendossier beschikken. We hebben uitgebreid bestudeerd hoe vaak het voorkomt dat patiënten verschillende geneesmiddelen krijgen voorgeschreven die elkaar negatief beïnvloeden. En wat bleek: maar liefst 46% van de kankerpatiënten heeft te maken met onwenselijke interacties met andere medicijnen. Bij 14% kan die combinatie zelfs ernstige gevolgen hebben: de effectiviteit van het geneesmiddel wordt drastisch verminderd of er ontstaan bijwerkingen die zo heftig zijn dat de patiënt daaraan zelfs zou kunnen overlijden. Die bevindingen waren voor ons voldoende reden om maatregelen te nemen. We zijn dit jaar een studie gestart waarbij alle patiënten die bij de afdelingen Hematologie en Interne Oncologie van het Erasmus MC worden behandeld, door een panel van ziekenhuisapothekers worden gescreend op het gebruik van voedingsmiddelen en medicijnen. De apothekers geven de hematoloog of de oncoloog vervolgens advies over mogelijke oplossingen voor een ongewenste combinatie van middelen.”

 

‘Het gaat om de bandbreedte tussen te weinig en te veel’

Vet ontbijt

Niet alleen andere medicijnen,
maar ook alternatieve geneesmiddelen, voedingsmiddelen en rookgedrag kunnen de werking van de anti-kankermiddelen aanzienlijk beïnvloeden. Mathijssen geeft een paar voorbeelden: “Het anti- kankermiddel Irinotecan verliest zo’n 40% van zijn werkzame stof als de patiënt tevens sint-janskruid (tegen neerslachtigheid, red.) gebruikt. En ook roken verlaagt de blootstelling aan Irinotecan met zo’n 40%. Lapatinib, gebruikt bij de behandeling van borstkanker, moet in vaste vorm op de nuchtere maag worden ingenomen. Maar Lapatinib is een vetoplosbare stof en bij het nuttigen van een gezond ontbijt, waar toch enig vet inzit, bijvoorbeeld in een glas melk, neemt de opname van Lapatinib juist met 300% toe. Wordt het medicijn gecombineerd met een vette hamburger, dan wordt de bloedconcentratie zelfs vier maal zo hoog. Lapatinib is een erg kostbaar medicijn. Je zou dat goedkoper kunnen maken door de inname tijdens het ontbijt voor te schrijven, waardoor de dosis een factor drie omlaag kan. Maar wat nu als de patiënt zich beroerd voelt en geen hap door zijn keel krijgt? Dan wordt het middel op een lege maag ingenomen en wordt de concentratie in het bloed veel te laag om werkzaam te kunnen zijn.”

 

Meten is weten

Volgens Mathijssen ontbreekt
het deels aan voldoende kennis: “Daarom is educatie heel belangrijk, want het is zaak dat artsen, apothekers en patiënten op de hoogte zijn van ongewenste combinaties van medicijnen, voedingsmiddelen en leefgewoonten die de werking en effectiviteit kunnen beïnvloeden. We moeten zoveel mogelijk te weten komen over deze problematiek.” Mathijssen wil daar een rol in spelen, onder andere met de onlangs opgerichte Dutch Pharmacology Oncology Group (DPOG), waarbinnen het Erasmus MC samenwerkt met diverse grote medische centra in Nederland. Primaire doel van de DPOG is het uitzetten van landelijke en Europese onderzoeken. Dat heeft als voordeel dat patiëntengroepen kunnen worden samengevoegd, waardoor betrouwbare resultaten worden verkregen.
Mathijssen: “We willen bijvoorbeeld bij patiënten concentraties van het medicijn in het bloed gaan meten. Dat wordt op dit moment niet routinematig gedaan. Nu gaat het nog zo: we schrijven een bepaalde dosis tamoxifen voor, maar we hebben geen idee hoe hoog de concentratie van de werkzame stof endoxifen in het bloed is. Ik vergelijk dat met het rijden in een auto zonder snelheidsmeter. Dan weet je toch ook niet zeker of je nu 100 of 130 km/uur rijdt? Anno 2013 kan dit echt niet meer, vind ik. Het is belangrijk om die bloedconcentraties te weten, want zit je te laag, dan moet je de dosis tamoxifen verhogen. En andersom. Bovendien verdient het meten van de bloedconcentratie zich terug, want patiënten worden dan waarschijnlijk veel efficiënter behandeld dan nu.”

 

 

Coverstory

Boegbeelden: Jan Hoeijmakers

Jan Hoeijmakers staat wereldwijd bekend als de verouderingsprofessor. Veroudering, beschadigd DNA en kanker, Hoeijmakers ontdekte dat deze drie onlosmakelijk met elkaar verbonden zijn. Dit was een doorbraak die de visie op kankeronderzoek voorgoed heeft veranderd. Wie is deze unieke geest volgens zijn familie, vrienden en collega’s? En wat drijft hem? ‘Jan wil het leven voor de steeds ouder wordende mens aangenamer maken.’

17 likes
Leestijd 7 min

Hero alt/video title

JanH-2
Lees het artikel