Leukemie te lijf
Cornelissen, hoogleraar Hematopoietische Stamceltransplantatie in het Erasmus MC, kan de vraag met ‘ja’ beantwoorden: “In de afgelopen jaren zijn al twee klinische studies uitgevoerd met navelstrengbloed, maar binnenkort zal een klinische studie van start gaan met gekweekt navelstrengbloed bij een eerste kleine groep leukemiepatiënten. Bij gekweekt navelstrengbloed wordt het aantal stamcellen door een speciale ingreep in het laboratorium opgevoerd. Hoofdvraag van die studie: slaat het stamcel-verrijkte transplantaat aan of wordt het afgestoten? Maakt het transplantaat bloed aan? En worden de leukemiecellen door de cellen uit het transplantaat aangevallen?”
Wat is leukemie?
Leukemie is een verzamelnaam voor verschillende vormen van beenmergkanker waarbij de groei van witte bloedcellen is ontregeld. In het bloed verschijnen grote hoeveelheden niet-rijpe cellen. Patiënten lopen daardoor een verhoogd risico op het krijgen van infecties. Acute leukemie wordt meestal behandeld met chemotherapie.
Hoogleraar Cornelissen: “Transplantatie met stamcellen van een donor kan de patiënt vervolgens helpen om resterende kwaadaardige cellen aan te pakken en om nieuw, gezond bloed te vormen. De stamceltransplantaten zijn afkomstig uit beenmerg of bloed van een volwassen familiedonor of een vrijwillige donor uit de wereldwijde donorbank of uit navelstrengbloed.”
Waarom navelstrengbloed?
“Stamcellen uit navelstrengbloed hoeven minder strikt te ‘matchen’ met het weefseltype van de ontvanger dan stamcellen van een transplantaat van een volwassen donor. Daarom zijn navelstrengbloed-transplantaten gemakkelijker te vinden en goed in te zetten als er bijvoorbeeld geen familielid gevonden kan worden die goed bij de patiënt past.”
De eiwitten die aan de buitenzijde van cellen voorkomen, wisselen sterk van individu tot individu. Iedereen heeft zijn eigen profiel of ‘weefseltype’. Hoe meer de weefseltyperingen van donor en ontvanger op elkaar lijken, hoe kleiner de kans dat het afweersysteem van de ontvanger het transplantaat als ‘vreemd’ zal herkennen en zal afstoten.
Cornelissen: “En er is nog een voordeel: een transplantaat van navelstrengbloed is makkelijker te verkrijgen dan een stamceltransplantaat van een volwassen donor. Direct na de geboorte, wanneer de navelstreng is doorgeknipt maar de placenta zich nog in de moeder bevindt, wordt met een naald ongeveer 100 milliliter bloed afgetapt.”
In bloed komen normaal gesproken nauwelijks stamcellen voor, maar bij een pasgeborene ligt dat anders. Vroeg in de ontwikkeling van het kind bevinden de bloedvormende stamcellen zich in de lever. Naarmate het kind zich verder ontwikkelt, verhuizen de stamcellen via het bloed van de lever naar het beenmerg. Direct na de geboorte bevinden zich nog relatief veel stamcellen in de bloedsomloop van het kind.
Twee transplantaten
Elke patiënt kreeg twee eenheden navelstrengbloed. Waarom twee eenheden?
Cornelissen: “Uit eerder onderzoek bleek dat de kans op afstoting van een enkel navelstrengbloedtransplantaat groter is dan bij een ‘klassiek’ stamceltransplantaat. Bovendien is de aanmaak van bloed bij een navelstrengbloedtransplantaat een stuk trager. Dat komt door het lagere aantal stamcellen ten opzichte van een beenmergtransplantaat. Daardoor loopt de patiënt meer risico op infecties, want ook de vorming van afweercellen komt traag op gang. Dat bracht onderzoekers in de Verenigde Staten op het idee om kort na elkaar twee transplantaten toe te dienen.”
Competitie
Cornelissen en zijn collega’s, onder wie Cor Lamers van de afdeling Medische Oncologie en Eric Braakman van de afdeling Hematologie, deden vervolgens een verrassende ontdekking waarover zij vorig jaar publiceerden in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Blood. Cornelissen: “Bepaalde cellen (CD4+ T-cellen) uit het ene transplantaat herkennen de cellen uit het andere transplantaat als ‘vreemd’ en brengen die om zeep. Je geeft dus twee transplantaten en uiteindelijk wint er maar één. Je kunt je afvragen: waarom geef je er dan twee? Tussen de twee transplanten ontstaat een soort competitie, ze dagen elkaar uit. Het transplantaat dat ‘eruit geknikkerd’ wordt, maakt het andere, winnende transplantaat actiever, want diezelfde CD4+ T-cellen pakken ook de leukemie steviger aan.”
De artsen en onderzoekers weten niet op voorhand welk transplantaat als winnaar uit de bus gaat komen. “Dat kunnen we al wel na een week na toediening bij de patiënt vaststellen, maar we zouden dat graag al voor de transplantatie kunnen”, zegt Cornelissen. “We hebben wel aanwijzingen gevonden. De winnaar heeft vaak meer afweercellen en meer levende stamcellen dan de verliezer. De verliezer laat de afwijkende eiwitten aan de buitenkant van de eigen cellen beter zien, waardoor deze eerder als ‘vreemd’ worden herkend en worden aangevallen.”
Weefselbank
Als iemand zich opgeeft als stamceldonor, wordt een beetje wangslijmvlies afgenomen. Van dat materiaal wordt een weefseltypering gemaakt. Als een leukemiepatiënt in aanmerking komt voor een transplantatie, zoekt de hematoloog met behulp van een computerprogramma in een databank waarin al die weefseltyperingen zijn opgeslagen. Bij een ‘match’ wordt de donor opnieuw benaderd en medisch onderzocht. Daarna kan daadwerkelijk beenmerg of bloed, dat na voorbehandeling verrijkt is met stamcellen, worden afgetapt.
Direct na de geboorte van een kind kan, na toestemming van de ouders, navelstrengbloed worden afgenomen. Normaal gesproken wordt navelstrengbloed met de placenta na de bevalling weggegooid. Laboranten typeren het navelstrengbloed en maken het geschikt voor transplantatie. Daarna wordt het in vriezers opgeslagen. In Nederland beheert Sanquin de navelstrengbloedbank.
Hematoloog Jan Cornelissen: “Als er geen familiedonor beschikbaar is (de kans op een geschikte familiedonor is ongeveer 25 procent) en ook geen volwassen niet-verwante donor uit de wereldwijde donorbank, dan zoeken we in het register van navelstrengbloedtransplantaten. Meestal levert een zoekactie met het computerprogramma vijf tot tien transplantaten op die geschikt zijn. We selecteren de twee beste. Die kunnen uit de hele wereld afkomstig zijn. Het ene transplantaat kan bijvoorbeeld uit de Verenigde Staten komen, het andere uit Spanje.”
Veelbelovend
Helaas is het probleem van de trage vorming van nieuwe bloedcellen niet verholpen door de dubbele transplantatie. Cornelissen: “Omdat uiteindelijk maar een van de twee transplantaten overleeft, is ook de nieuwe bloedvorming afhankelijk van dat ene transplantaat. Toch houden we vanwege de verminderde afstotingsreactie en een sterker anti-leukemie-effect voorlopig vast aan het dubbele transplantaat.”
De resultaten van de behandeling met stamcellen uit navelstrengbloed zijn volgens Cornelissen veelbelovend. “Maar het is nog te vroeg om uitspraken te doen over betere overleving in vergelijking tot transplantaties met volwassen niet-verwante donoren. Daarvoor zijn grotere studies met meer patiënten noodzakelijk, bij voorkeur met grotere (gekweekte) transplantaten”, zegt hij.
Te zwak
Het uitblijven van afstotingsreacties en het feit dat de leukemiecellen door het transplantaat worden aangevallen, stemmen hoopvol, maar niet alle verwachtingen van zes jaar geleden zijn uitgekomen. Toen werd getracht de getransplanteerde stamcellen in het lichaam van de patiënt zichtbaar te maken, maar die pogingen zijn niet geslaagd.
Cornelissen: “Het idee was om de cellen uit het transplantaat in het lichaam te kunnen volgen. Waar gaan ze heen? Hoelang blijven ze daar zitten? Zijn ze actief bloed aan het vormen? We koppelden minuscule ijzerbolletjes of fluor-nanopartikeltjes als een soort labels aan de stamcellen. Met MRI hoopten we ze daarna in beeld te kunnen brengen. Bij muizen lukte dat heel aardig, maar het signaal bleek te zwak om inzicht te krijgen in de verdeling van de getransplanteerde stamcellen over het menselijk lichaam.”
Vermeerderen
Cornelissen en zijn collega’s speurden naar een methode om het beperkte aantal stamcellen uit navelstrengbloed op te voeren. “Samen met collega’s van de afdelingen Celbiologie (dr. Derk Ten Berge) en Radiologie (prof. dr. Gabriel Krestin en dr. Monique Bernsen) van het Erasmus MC, collega’s van de Universiteit Utrecht en medewerkers van twee biotechnologische bedrijven hebben we onderzoek gedaan naar factoren, waarmee we het aantal stamcellen uit navelstrengbloed in het laboratorium konden opvoeren. Het is ons gelukt in een transplantaat twintig tot honderd keer meer stamcellen te vormen.”
Het verrijken van stamcellen voor klinische toepassing vindt plaats onder leiding van dr. Eric Braakman in de Advanced Therapeutic Medicinal Product faciliteit van het Erasmus MC. Braakman: “Dat gebeurt onder strikte condities. Een gekweekt transplantaat met extra veel stamcellen is in feite een medicijn, en om dat te produceren gelden strenge criteria.”
Binnenkort zal bij tien patiënten een studie starten waarbij behandeling plaatsvindt met stamcel-verrijkte transplantaten. Deze patiënten leiden aan een ernstige vorm van leukemie. Zij hebben zeker een transplantatie nodig, maar een passende volwassen donor is niet voorhanden. De artsen en onderzoekers gaan kijken of de gekweekte stamceltransplantaten aanslaan en of ze goed bloed aanmaken.
Cornelissen past in deze trial geen dubbele transplantaten toe: “Amerikaanse artsen hebben al studies uitgevoerd met verrijkte navelstrengbloed-transplantaten. Zij zagen dat die niet werden afgestoten en actief bloed gingen vormen. De combinatie met een tweede transplantaat bleek geen toegevoegde waarde te hebben. Dat gaan we dan ook in onze studie niet doen.”
