“Hoe werken onze hersenen? Door die vraag raakte ik al vroeg in mijn opleiding tot radioloog gefascineerd”, vertelt prof. Vernooij enthousiast in haar kamer op de vijfde verdieping van een van de Erasmus MC torens. Vernooij werd in het Erasmus MC opgeleid als radioloog en specialiseerde zich in neuroradiologie. Sinds 2017 bekleedt zij de leerstoel Population Imaging waarvoor zij december 2018 haar oratie uitsprak (zie de video onderaan dit artikel).
Prof. dr. Meike Vernooij
In uw oratie zegt u: ‘Wanneer valt je iets op? Vaak pas als je er gericht naar kijkt. Of eigenlijk: als je ernaar zoekt.’ Waar zoekt u precies naar?
“Het vakgebied Population Imaging verzamelt en analyseert medische, radiologische beelden in grote bevolkingsonderzoeken. Ons doel is het voorspellen en beter begrijpen van het ontstaan van ziekten. Met als uiteindelijk doel ziekten te kunnen voorkomen.
Ik zal eerst een vergelijking maken met de traditionele manier waarop medische beelden worden gebruikt voor de bestudering van ziekten. Daarbij werk je als een detective, denk aan Sherlock Holmes of Miss Marple. Eerst is er een verdenking over wat er met een patiënt aan de hand is. Op basis daarvan zoek je op beelden van bijvoorbeeld MRI-scans naar aanwijzingen die deze verdenking bevestigen of weerleggen. Door het combineren van alle informatie uit de diverse soorten radiologische beelden die je tot je beschikking hebt, trek je een conclusie: de zogeheten radiologische diagnose. Deze diagnose koppel je vervolgens terug aan de behandelaar van de patiënt.”
‘Onze focus verschuift van het genezen van ziekte naar de preventie ervan’
“In de populatiestudies die wij uitvoeren, kijken wij niet naar MRI-scans van één patiënt, maar naar de scans van grote groepen mensen, die in principe gezond zijn. Als je beelden van duizenden mensen analyseert, kun je nieuwe conclusies trekken. In deze grote studies zoeken we antwoord op de vraag: wat is normaal en wat duidt mogelijk op een afwijking die in een later stadium tot ziekte leidt? De bedoeling is uiteindelijk om op grond van onze bevindingen voorspellingen te doen: wie wordt ziek en wie blijft gezond? Het mooie is: als je dat eenmaal kunt voorspellen, kun je ook eerder ingrijpen. We kijken dus naar ziekte vóór deze zich openbaart. Onze focus verschuift van het genezen van ziekte naar de preventie ervan.”
Onderzoekt u alle ziekten? Of kijkt u vooral naar uw grote fascinatie: de hersenen?
“Met Population Imaging kunnen we het hele lichaam bestuderen, maar in mijn primaire onderzoekslijn richt ik mij vooral op de hersenen, en dan vooral op de informatie die ons iets vertelt over hoe groot het risico is dat iemand een beroerte of dementie krijgt. We speuren daarvoor naar voorbodes van schade in de hersenen, die aangeven dat bepaalde processen gaande zijn die uiteindelijk kunnen leiden tot een beroerte of dementie.”
Wordt u dement? Breukjes in de witte stof zijn topje van de ijsberg
Welke aanwijzingen voor dementie ziet u in de hersenen?
“Rond de axonen – dat zijn de uitlopers van de zenuwcellen (ofwel neuronen) – zitten kokertjes, de myelineschedes. Samen vormen zij een massa, een netwerk van kabels die wij aanduiden als de witte stof. Hierlangs wordt razendsnel informatie getransporteerd via elektrische stroompjes. Myelineschedes zijn eigenlijk (geïsoleerde) elektriciteitskabels die van de ene kant van de hersenen naar de andere kant lopen en van de hersenen naar het ruggenmerg. Soms zie je beschadigingen in de witte stof in de vorm van breuken, laesies. Deze laesies, zo weten we, hebben een relatie met het ontstaan van beroertes en dementie. De laesies kun je met het blote oog zien. Wij hebben echter ontdekt dat deze zichtbare wittestoflaesies maar het topje van de ijsberg zijn. Ze vormen maar een deel van de daadwerkelijke schade.”
Hoe heeft u dat ontdekt?
“Ons lichaam en onze hersenen bestaan voor een groot deel uit water. Watermoleculen zitten niet statisch op één plek. Ze zijn onderhevig aan de zogeheten Brownse beweging. Dat is een microscopisch kleine beweging die in principe willekeurig is. Maar die beweging is niet overal willekeurig. Dat komt doordat onze hersenen in die structuur van kabels zijn georganiseerd. Op het moment dat een watermolecuul in de buurt van een kabel zit, beweegt hij liever langs de kabel, waar minder weerstand is, dan loodrecht op de kabel.
Met MRI kun je de beweging van watermoleculen in de hersenen meten. Zo kun je patronen zien waaruit je kunt afleiden waar een bepaalde kabel loopt. Bewegen de watermoleculen heel sterk een bepaalde kant op? Dat betekent dat daar veel organisatie en een goede structuur bestaat. Tonen de watermoleculen meer bewegingsruimte? Dat kan betekenen dat de structuur van de hersenen wat gaatjes of onregelmatigheden vertoont. Uit de beweging van watermoleculen kun je dus afleiden hoe goed de micro-structurele organisatie is en wat de kwaliteit van de verbindingswegen is.
In de wittestoflaesies die je met het blote oog kunt zien, zijn de bewegingen van de watermoleculen gestoord. Kijk je naar de witte stof daaromheen, dan zie je op het oog niets afwijkends. Maar met MRI hebben we ontdekt dat de normaal uitziende witte stof eromheen óók afwijkt. Deze micro-structurele afwijkingen blijken een betere voorspellende waarde te hebben dan alleen de laesies. Je kunt uit de combinatie van de laesies en de microstructuur beter verklaren waarom mensen bepaalde verschillen hebben in cognitieve functies, zoals het kunnen maken van een kruiswoordpuzzel of de snelheid waarmee iemand informatie verwerkt, dan alleen op grond van de wittestoflaesies.”
‘Ik speur naar de voorbodes van dementie’
U kunt dus steeds meer voorspellen, ook als iemand nog geen symptomen heeft van dementie. Wanneer ben je dan ‘ziek’ en wanneer nog ‘gezond’?
“Ons onderzoek laat zien dat de grens tussen ziek en gezond, tussen normaal en abnormaal, minder scherp is dan de meeste mensen gewend zijn te denken. De concepten ‘ziek’ en ‘gezond’ verschuiven als je subtiele veranderingen in organen op beeld meet en kwantificeert vóór het ontstaan van ziekte.”
MRI-scan van de hersenen met weinig (boven) en veel (onder) wittestoflaesies
Grafische weergave van de witte stof-verbindingen
Gaat de opkomst van big data voor doorbraken zorgen in uw vakgebied?
“Dat denk ik wel. De computeranalyse van big data zorgt voor een revolutie in het vakgebied. In hele grote datasets wordt steeds meer meetbaar. Big data betekent niet alleen veel data, maar ook hoog-complexe data, gedetailleerde informatie per deelnemer. De rekenkracht van computers en een state-of-the-art IT-infrastructuur zijn inmiddels onmisbaar in ons onderzoek. Gebruik van big data biedt – naast de mogelijkheid visuele informatie van een beeld te analyseren – ook de mogelijkheid getalsmatige informatie mee te nemen in je analyse. Denk aan informatie zoals de diameter of het volume van de hippocampus (een klein onderdeel in de hersenen, belangrijk voor de informatieverwerking en het geheugen, red.), of de verbindingssterkte tussen bepaalde hersengebieden van duizenden deelnemers aan het onderzoek. In populatiestudies zijn dit soort kwantitatieve maten vaak krachtiger om verbanden tussen ziekten aan te tonen, dan alleen visuele informatie.
De computergestuurde analyse van grote hoeveelheden beelden gaat overigens nog verder dan het automatiseren van metingen die je ook met de hand kunt doen. Potentieel veel interessanter en waardevoller zijn metingen die tevoorschijn komen uit een informatielaag ónder het zichtbare oppervlak, een laag die een radioloog juist niet met het blote oog kan zien, zoals de micro-structurele afwijkingen in de hersenen, die we ontdekt hebben.”
Vormanalyse van de hippocampus
Zet u ook kunstmatige intelligentie (AI) in om dementie te gaan voorspellen?
“Dat doen we zeker. Ik verwacht dat de inzet van AI in de toekomst een aardverschuiving teweeg brengt in het voorspellen van ziekten. In de traditionele manier van verbeelden zie je pas iets in een beeld als jij ernaar zoekt. Denk maar aan Miss Marple die een hypothese heeft over de mogelijke dader. Met de AI-technieken machine learning en deep learning verandert dit. Miss Marple gaat niet meer zelf op zoek, ze laat de computer op zoek gaan naar verbanden tussen grote hoeveelheden gegevens, zonder deze een veronderstelling over de ‘dader’ mee te geven. Met AI kun je verbanden vinden die je als onderzoeker van tevoren niet had verondersteld of zelfs maar vermoedde. Zonder dat wij de computer hoeven te vertellen waar we naar op zoek zijn, helpt hij ons data beter te begrijpen. Een spannende ontwikkeling dus.”
Kunt u voorbeelden geven van de inzet van machine learning en deep learning?
“Bij machine learning voer je de computer met een enorme hoeveelheid beelddata waarin je bepaalde informatie gelabeld hebt. Je vertelt de computer bijvoorbeeld het hippocampusvolume, de vorm van hersenstructuren en de dikte van de schors van de hersenen. Allemaal data die je met verschillende methoden hebt gemeten. Je stopt er nog wat features in, zoals de uitkomst van cognitieve testen, de leeftijd van mensen en hoe hoog hun bloeddruk is. Je vraagt aan de computer: welke van deze variabelen helpen mij om het beste model te maken om degenen die dementie hebben te onderscheiden van degenen die dat niet hebben? Je hebt dus zelf de variabelen ingevoerd en gebruikt de kracht van de computer om een model te ontwikkelen dat de classificatie: wie wordt ziek en wie blijft gezond? zo optimaal mogelijk te maken.
Deep learning gaat nog een stapje verder. Je voert meestal geen aparte features in, alleen de complete beelden zelf. De computer ‘kijkt’ natuurlijk niet naar beeld zoals wij, maar naar de getalsmatige vertaling van het beeld, dus die beelden zijn een getallenreeks. Vervolgens zeg je tegen de computer: zoek jij maar naar patronen. De computer werkt met neurale netwerken en traint zichzelf de hele tijd. Zo kan een computer ontdekken dat bijvoorbeeld de textuur van een bepaalde structuur of de afstand tussen twee punten een rol speelt bij het ontstaan van dementie. Zaken die je als onderzoeker van tevoren niet hebt gemeten en waarvan je niet dacht dat het een biologische maat zou zijn voor wie ziek wordt en wie niet.”
Ziet u ook valkuilen of gevaren bij de inzet van AI?
“De precieze impact van big data en AI op ons vakgebied is op dit moment nog onduidelijk. Een valkuil waarbij we stil moeten staan is de foutieve gedachtegang dat big data-onderzoek automatisch correcte, waardevolle resultaten oplevert, louter omdat het om de analyse van zulke enorme hoeveelheden data gaat.
Mijn eventuele verontrusting is deze: in de wetenschap werken we evidence based. Maar in de black box van AI zit een zekere mystiek: je stopt er iets in en je krijgt een resultaat, zonder dat je precies monitort hoe dat resultaat tot stand is gekomen. Zeker als je naar klinische toepassingen, bijvoorbeeld preventieve behandelingen voor dementie, gaat kijken, moet je begrijpen waarom je dingen doet zoals je ze doet. Je wilt keuzes maken en beslissingen nemen op basis van zaken die je kunt aantonen. Een belangrijke vraag is dus: hoe houden we in de gaten op grond waarvan de output tot stand is gekomen? Als je alleen naar de uitkomst kijkt, lijkt er niets aan de hand. Pas als je analyseert zie je wat er eventueel niet klopt.”
Heeft u een voorbeeld van AI-gestuurd onderzoek waarbij na analyse door een onderzoeker bleek dat er iets niet klopte?
“Een mooi voorbeeld is een onderzoek waarin werd geprobeerd voor patiënten op de Intensive Care te voorspellen wie het hoogste risico hadden om te overlijden. In de computer werd heel veel info verzameld, waaronder wie er uiteindelijk was overleden. Op grond daarvan deed de computer een voorspelling. Die was perfect. De computer kon inderdaad voorspellen wie er op korte termijn ging overlijden. Maar… na analyse bleek dat een van de belangrijkste factoren die het algoritme meenam was of er een priester of andere geestelijke verzorger was gebeld! Dat is uiteraard een zeer goede voorspeller, omdat iemand op het moment dat een geestelijk verzorgen wordt gebeld al op sterven ligt.”
Dus de onderzoeker wordt niet vervangen door AI? Blijft Miss Marple toch nodig?
“Zeker! Uiteindelijk gaat het om het stellen van de juiste vraag en het gebruik van de juiste methodologie bij de beantwoording daarvan. Een aantal cruciale processen moet je kunnen blijven begrijpen en uit kunnen leggen. Pas als je het proces doorlicht, zie je duidelijk dat er iets niet goed gaat. Alleen zo kun je voorkomen dat er dingen gebeuren die niet kloppen. Met name bij de zaken die ongrijpbaarder zijn, blijft het dus erg belangrijk het proces te begrijpen. Je kunt niet zonder kritische blik van een onderzoeker volledig op AI vertrouwen. Ik vind daarom ook dat we op weg moeten naar explainable AI: je moet kunnen blijven verklaren hoe zaken in elkaar steken. Juist in de medische wetenschap, waar de consequenties van de inzet van AI erg groot zijn.”
Wat is uw ambitie voor Population Imaging in de toekomst?
“De komende jaren gaan we nog veel meer de diepte in met de beeldvorming van de hersenen. Met hogere veldsterkte MRI gaan we kijken naar nog kleinere veranderingen en naar de samenhang daartussen. Met PET-scans gaan we kijken welke eiwitten in de hersenen neerslaan. Al deze stukjes informatie wil ik als een puzzel met elkaar combineren.
Als schil daaromheen wordt de samenwerking steeds belangrijker. Het mooie is dat er diverse andere onderzoeken zijn die deels complementair en deels overlappend zijn met wat wij doen. Wij zijn in Rotterdam sterk op bepaalde punten: we hebben bijvoorbeeld van deelnemers langer informatie verzameld en zijn meer de diepte in gegaan. Andere studies hebben bijvoorbeeld op één component meer informatie verzameld. Het is over de hele breedte belangrijk de samenwerking te vinden. Om nog meer verschillende factoren met elkaar te verbinden. En daarmee nog meer te kunnen zien en begrijpen om ziekten te kunnen herkennen en liever nog: te voorkomen en genezen.”
Bekijk hier de oratie van prof. dr. Meike Vernooij:
