Coverstory

Hoe bouw ik een lever?

“Wat kunnen we doen met levers die ter beschikking komen voor donatie, maarn waarvan de kwaliteit onvoldoende is om ze te kunnen transplanteren? Kunnen we ze niet gebruiken om zélf een gezonde lever te bouwen?”

9 likes
Leestijd 8 min

Hero alt/video title

Luc-van-der-Laan-onderzoekt-0115-003

Die vragen worden uitgesproken door dr. Jeroen de Jonge, transplantatiechirurg bij de afdeling Heelkunde van het Erasmus MC. Niet zonder reden, want er is een groot tekort aan ‘geschikte’ donorlevers. De Jonge: “De huidige situatie is alarmerend. Van de mensen die nu op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie, overlijdt ongeveer 20% terwijl zij wachten op een nieuwe lever. In feite ligt het percentage hoger, omdat sommige
mensen van de lijst worden afgehaald, en dan niet omdat het beter met ze gaat: hun situatie is dermate verslechterd dat zij niet langer in aanmerking komen voor levertransplantatie. De mensen die dán overlijden, zitten dus niet bij die 20%. Bovendien is de toegang tot de wachtlijst behoorlijk strikt.
Als je iedereen op de lijst zou zetten die eigenlijk een levertransplantatie nodig heeft, kom je nog zo’n 10% hoger uit.”

 

Van casco naar nieuwe woning

 

Te vet

Door een gezondere levensstijl en betere gezondheidszorg worden we steeds ouder. Bovendien is het leven in Nederland een stuk veiliger geworden. “Een jongere die bij een verkeersongeval aan hersenletsel overlijdt is – hoe triest ook – de ideale donor, maar dergelijke ongevallen komen veel minder vaak voor dan vroeger”, vertelt De Jonge. “Het gevolg: de donoren zijn nu een stuk ouder, vaak patiënten van rond de zeventig jaar die overlijden aan een ernstige hersenbloeding. Een deel van die oudere donorlevers is te vet. Al die factoren samen resulteren in een tekort aan gezonde donorlevers.”

 

Gevaarlijk

De transplantatiechirurg verwacht niet dat stimulatie van het donor-programma dé oplossing is voor het tekort. “Voor bepaalde organen kun je familie-donatie stimuleren. Bijvoorbeeld voor nieren gaat dat goed. Je kunt gerust een nier afstaan aan een broer of tante. Maar een halve lever afstaan is gevaarlijk. In Azië wordt het wel gedaan, maar wij vinden het risico voor de donor niet opwegen tegen de winst van de ontvanger.”

 

’Ik had verwacht dat de lever min of meer in elkaar zou zakken, zoals een net met mandarijnen als je de mandarijnen eruit haalt’

 

 

Matrix

Beter kun je zélf een lever bouwen, denkt De Jonge. “Ik bedoel niet dat we eventjes een lever met een 3D-printer gaan maken. We willen levers gebruiken die zijn afgekeurd voor transplantatie, bijvoorbeeld omdat ze te vet zijn. De cellen van deze levers zijn weliswaar niet bruikbaar, maar ze bevatten wél de juiste structuur, de juiste matrix. Niet alleen van bindweefsel en bloedvaten, maar ook van de galwegen. Dat laatste is heel belangrijk.
De levercellen spelen een belangrijke rol in de ontgifting van schadelijke stoffen. De galvloeistof die daarbij wordt geproduceerd, moet worden afgevoerd. Gebeurt dat niet, dan wordt de lever zelf vergiftigd. Daarom zijn die galwegen zo essentieel.”

 

Mandarijnen

De Jonge: “Met de onderzoekers van het Laboratorium Experimentele Transplantatie en Intestinale Chirurgie (LETIS) van de afdeling Heelkunde zijn we nu aan het onderzoeken hoe we die matrix kunnen gebruiken om in het laboratorium een nieuwe lever te bouwen.”
Wetenschappelijk onderzoeker dr. Monique Verstegen is werkzaam op dat lab. Ze studeerde biologie en werkte geruime tijd als onderzoeker. “Als intermezzo heb ik een tijdje als klinisch perfusionist gewerkt. Tijdens een openhartoperatie bedien je dan de hart-longmachine en ben je verantwoordelijk voor de zuurstofvoorziening in het bloed van de patiënt. De kennis van pompen en spoelsystemen die ik toen heb opgedaan,
blijkt bijzonder bruikbaar te zijn bij het creëren van de opstelling waarmee we de levers vrijmaken van cellen.
We gebruiken daarvoor een zeepachtige vloeistof. Wat overblijft, ziet er vrijwel hetzelfde uit als een intacte lever. Ik had verwacht dat de lever min of meer in elkaar zou zakken, zoals een net met mandarijnen als je de mandarijnen eruit haalt. Maar de lever verandert qua vorm eigenlijk niet. Het blijkt
dat de eiwitten tussen de cellen – voornamelijk collageen en elastine – de vorm in stand houden. Dat ’skelet’ kun je vergelijken met de kale muren van een cascowoning.”

 

Bio-bank

“Als we erin slagen om de bloedvaten en galwegen weer aan te leggen met de juiste cellen, en als we tussen de ’kale muren’ gezonde levercellen kunnen laten groeien, komen we in de buurt van een gezonde lever”, vertelt Verstegen. “Maar we zijn nu nog ver verwijderd van het punt waarop we een hele gekweekte lever in een patiënt kunnen plaatsen. Ik verwacht wel dat we over een paar jaar zover zijn dat we een stuk, een gekweekte leverlob, kunnen transplanteren naast de zieke lever. Daarmee ondersteun je de leverfunctie van de patiënt, waardoor de wachttijd op een levertransplantatie veiliger
te overbruggen is.”
De cellen die de onderzoekers gaan gebruiken om het ’leverskelet’ vol te laten groeien, zullen waarschijnlijk uit een bio-bank met donorcellen komen. Verstegen: “Als in de toekomst een patiënt in aanmerking komt voor een levertransplantatie, zal een celtype uit de bio-bank gekozen worden dat het beste bij die specifieke patiënt past. Vergelijk het maar met een matchende bloedgroep. Met de combinatie van een ’cascowoning’ en de juiste cellen uit de bio-bank bouwen we hopelijk een prima nieuw huis.”

 

Mini-levertjes

Dr. Luc van der Laan, hoofd van LETIS, benadrukt dat de zelfgebouwde lever nog toekomstmuziek is. “Maar alle experimenten die in het laboratorium worden verricht, brengen die toepassing een stap dichterbij. Door ons werk neemt de kennis van levercellen steeds verder toe, bijvoorbeeld over de beste kweekcondities. In een laboratorium worden cellen meestal gekweekt in plastic flessen. Er ontstaat dan een dunne, tweedimensionale
cellaag. Dat is behoorlijk kunstmatig, niet echt een afspiegeling van de biologische situatie. Maar als we levercellen onder de juiste omstandigheden in een gel kweken, ontstaan lever-organoïden: klompjes cellen met een driedimensionale structuur. De minilevertjes gedragen zich voor een groot deel
als echte levers. Ze maken dezelfde eiwitten aan en ze hebben dezelfde ontgiftende capaciteiten. Kortom, een uitstekend model om onderzoek mee te doen.”

 

Expertise

Twee jaar geleden sprak Van der Laan met dr. Meritxell Huch, een onderzoekster van het Hubrecht Instituut in Utrecht. Van der Laan: “Het Hubrecht heeft veel ervaring met het kweken van organoïden uit stamcellen (cellen waaruit alle andere cellen kunnen ontstaan, red.). Dat is hen al gelukt met
huid- en darmcellen, en meer recent met stamcellen uit de lever. Huch was toen onderzoekster uit de groep van Hans Clevers (nu president van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW), red.). Zij vertelde over haar onderzoek, dat met cellen uit muizenlevers was uitgevoerd. Ze wilde die experimenten ook met menselijke cellen uitvoeren, maar daar was voor haar niet eenvoudig aan te komen. Het Erasmus
MC heeft veel expertise op het gebied van levertransplantaties bij volwassenen. Er worden hier jaarlijks zo’n zestig levertransplantaties verricht. Bij een transplantatie kun je een beetje leverweefsel wegnemen, zowel bij de donorlever als bij de lever van de patiënt. In zo’n stukje, dat niet groter is dan een paar millimeter, bevinden zich cellen die in een gel kunnen uitgroeien tot een mini-levertje. We hebben onze krachten gebundeld en zijn gaan samenwerken.” En niet zonder succes: recent werden de onderzoeksresultaten gepubliceerd in wetenschappelijk toptijdschrift Cell (zie Kadertekst Platform).

 

 

Elegant

Van der Laan: “Het uiteindelijke doel is de behandeling van patiënten met leverziekten. Het transplanteren van organoïden behoort tot de eerste mogelijkheden. Die mini-levertjes zouden we in het omentum, het vetschort van de maag, kunnen brengen. Dat bestaat uit een dunne laag buikvlies en
daartussen (meer of minder) vetweefsel. Je plaatst ze daarmee vóór de zieke lever, waardoor bloed dat uit de darm komt eerst de organoïden passeert. Die kunnen hun mini-leverfunctie uitvoeren voordat het bloed verder in circulatie gaat: bacteriën verwijderen en giftige stoffen onschadelijk maken. Ik vind dat een elegante toepassing. Je zou de organoïden ook in de zieke lever kunnen plaatsen, maar die zieke lever vergelijk ik met een uitgebrand huis. Je blaast daar niet makkelijk nieuw leven in. Dan is het waarschijnlijk makkelijker om een nieuw huis te bouwen.”

Platform

Van der Laan: “In dat Cell-artikel beschrijven we onder andere het onderzoek bij drie patiënten van wie de lever een bepaald eiwit niet produceert. Daardoor hebben die mensen last van ontstekingen in de longen en gaan hun levercellen eerder dood. Op de mini-levertjes kunnen we medicijnen testen die deze problemen aanpakken. Je hoeft die experimenten dus niet in de patiënten zélf uit te voeren. Met andere woorden: de organoïden verlenen ons een ‘platform’ om nieuwe therapieën te onderzoeken, voor tal van leveraandoeningen.”

 

Hepatitis

“Veel leverziekten zijn het gevolg van een infectie met het hepatitisvirus B, C, of E”, zegt Van der Laan. “Dat is wereldwijd een enorm probleem. Er zijn naar schatting 700 miljoen mensen met hepatitis C. Laboratoriumonderzoek naar die infecties is niet eenvoudig, omdat de virussen zich in een kweekbakje moeilijk vermenigvuldigen. Wanneer we de leverorganoïden in het laboratorium infecteren met bijvoorbeeld het hepatitis C-virus, lukt die
vermenigvuldiging mogelijk wél. Dat maakt de studie naar antivirale middelen een stuk eenvoudiger. Ook gecombineerde infecties met bijvoorbeeld het hepatitis B- en C-virus zijn mogelijk. Die duo-infecties komen bij meer dan 15 miljoen patiënten voor, veel vaker dan in het algemeen werd aangenomen. Zeer relevant onderzoek, dus.”

 

Giftig

“We zijn nu ook organoïden uit levertumoren aan het kweken. We kunnen daarmee stofjes onderzoeken die de celgroei remmen. Op termijn kan dat leiden tot meer efficiënte therapieën van leverkanker. Dat onderzoek doen we samen met prof. dr. Jan IJzermans en transplantatiechirurg
dr. Jeroen de Jonge van de afdeling Heelkunde. De toepassing van organoïden zal het gebruik van proefdieren terugdringen. Denk aan toxicologisch
onderzoek, waarbij de giftigheid van stoffen wordt vastgesteld, bijvoorbeeld van een nieuw medicijn. Dat gebeurt nu nog vooral in muizen en ratten, maar dat kan dus ook met behulp van lever-organoïden. Immers, de lever is een orgaan dat schadelijke stoffen uit ons bloed verwijdert. Als een stof giftig is, treedt leverschade op. Die schadelijke effecten zullen ook direct in de lever-organoïden zichtbaar zijn.”