Coverstory

Goudmijn

196 graden Celsius onder nul. Zo koud is het in een vat met vloeibare stikstof.

3 likes
Leestijd 8 min

Hero alt/video title

ERGO-Ommoord-2-1209-75

Het Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek (ERGO) maakt gebruik van dergelijke vaten voor de opslag van biologische materialen die extra gevoelig zijn voor afbraak. Maar ook van vriezers die kunnen koelen tot 80 of 20 graden onder nul. Ze herbergen bloed, urine, ontlasting en andere biologische materialen van de 15.000 ERGO-deelnemers.

“Een goudmijn”, zo noemt prof. dr. André Uitterlinden de collectie. “We verzamelen niet om te verzamelen, maar we gebruiken die materialen ook. Dankzij deze monsters zijn we in 25 jaar al heel veel te weten gekomen over de mechanismen achter ziekten en gezondheid. En dat inzicht groeit nog elke dag.”

Ziekte voorspellen met genetisch onderzoek

Het lab van prof. dr. André Uitterlinden heeft er wereldfaam mee verworven: publicaties over variaties in het DNA waarbij het risico op een bepaalde ziekte is verhoogd of juist verlaagd. Maar wat heeft een individu daaraan?

“Op dit moment nog niet zoveel”, erkent Uitterlinden. “Wij verrichten onze onderzoeken onder grote aantallen personen. Binnen de ERGO-populatie bijvoorbeeld. We weten daardoor dat de ene volgorde in het DNA leidt tot een verhoogd risico op bijvoorbeeld een oogziekte of osteoporose (botontkalking, red.), terwijl een andere DNA-variatie juist een beschermend effect heeft. Maar de effecten per DNA-variatie zijn doorgaans klein en mensen kennen hun persoonlijke DNA-volgorde niet. Dat maakt het belang van de vondsten voor het individu inderdaad nog beperkt. Door technologische vooruitgang en samenwerking kunnen we ons inzicht vergroten. Op dit moment kijken we naar een miljoen DNA-variaties, maar over een tijdje zijn dat er tien miljoen of zelfs honderd miljoen. Het is zelfs mogelijk om de volgorde van ál het DNA te bepalen. Door die enorme hoeveelheid informatie worden we steeds beter in het identificeren van de genetische factoren die het ontstaan van ziekten beïnvloeden. Dat doen we al jarenlang samen met vele tientallen instituten over heel de wereld. Dankzij de grote aantallen zijn onze data heel betrouwbaar.”

Prof. dr. André Uitterlinden

Verhoogd risico, wat betekent dat?

Prof. dr. André Uitterlinden: “Stel, we speuren naar variaties in het genetisch materiaal van alle 15.000 deelnemers aan de ERGO-studie. De grootste groep, laten we zeggen 10.000 mensen, heeft DNA-volgorde A. Een kleinere groep van 4.000 mensen heeft variatie B en de overige 1.000 mensen hebben variatie C. In de totale groep komen breuken van de heup voor bij drie op de honderd mensen (3%). Bij de grootste groep (variant A) zie je hetzelfde percentage. Bij variant B ligt dat aantal een stuk lager: slechts één op de honderd (1%), maar bij variant C zijn dat er zes op de honderd (6%). Mensen met variant B hebben dus een verlaagd risico en mensen met variant C een verhoogd risico op het krijgen van een heupfractuur.”

 

Dus van iedereen moet de DNA-volgorde worden bepaald?

“Nee, zeker niet nu. Niet alleen is dat bijzonder kostbaar, het is bovendien onzinnig. Je krijgt een berg aan informatie waar we nog niets mee aan kunnen. Bij deelnemers aan ERGO ligt dat anders. We weten van iedereen die bij aanvang van de studie in 1990 ging deelnemen hoe oud die persoon is geworden, wat – ingeval van overlijden – de doodsoorzaak was en welke ziekten daaraan voorafgingen. Juist omdat we over al die gegevens beschikken, is het binnen die onderzoeksgroep wél zinvol om de complete genetische informatie te kennen. Bij de ERGO-deelnemers kunnen we immers zoeken naar verbanden tussen DNA-volgorde en ziekten. Bij de totale bevolking is dat onmogelijk.”

Kleven er bezwaren aan het vergaren van al die informatie?

“Soms leveren die analyses mogelijk verontrustende gegevens op. Een voorbeeld: van bepaalde variaties in de BRCA1- en BRCA2-genen is bekend dat zij een sterk verhoogd risico op borstkanker veroorzaken. In Nederland is er een beperkt aantal families met die BRCA1- of BRCA2-variaties. Nu zien wij tijdens onze genetische analyses ándere variaties in die BRCA1- en BRCA2-genen, die mogelijk óók een verhoogd risico of borstkanker veroorzaken. Ik zeg met nadruk mogelijk, want óf dat zo is, weten we nog niet. Dus wat doen we met die informatie? Moeten we de mensen met zo’n variatie op de hoogte brengen? Ik denk van niet. We zadelen die mensen dan op met een last, zonder dat we weten of dat terecht is en of we er iets tegen kunnen doen. Dat is ook de standaardprocedure bij ERGO: we rapporteren pas aan individuele deelnemers over een ziekte of een verhoogd risico als er daadwerkelijk iets tegen te doen is.”

Is er veel veranderd in de aanpak van het onderzoek?

“In het begin van ERGO werden alleen kleinere studies verricht: we bestudeerden de DNA-variaties in honderd mensen met een bepaalde ziekte en vergeleken die gegevens met het DNA van honderd gezonde deelnemers. En zo werd dat door andere onderzoekers ook gedaan. Er ontstond een lappendeken van stukjes informatie. Inmiddels weten we dat we veel beter de complete verzameling van DNA- monsters van alle ERGO-deelnemers kunnen onderzoeken, omdat de gegevens uit dat onderzoek vanwege de grotere aantallen veel betrouwbaarder zijn, en bovendien ook informatief zijn voor het onderzoek naar de relatie met andere aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten of osteoporose. Mijn laboratorium heeft in 2000 om die reden een genomics faciliteit opgericht: de Human Genotyping Facility, HuGe-F (www.glimdna.org). Hier kunnen wij en andere onderzoekers goed en goedkoop DNA of RNA laten analyseren. Het is een groot succes, met vele klanten uit het Erasmus MC, maar ook daarbuiten. ”

Waar liggen nu de wetenschappelijke uitdagingen?

“De meest actuele tak van onderzoek waar we ons op richten, heet dynamic genomics, ook wel functional genomics. We kijken dan naar veranderingen die aan het DNA plaatsvinden. Methylering, bijvoorbeeld, waardoor de structuur en activiteit van genen in het DNA veranderen. We kijken naar de DNA-monsters die in de loop der tijd bij deelnemers aan ERGO of Generation R zijn afgenomen. In die laatstgenoemde studie is bij kinderen direct na de geboorte DNA verzameld en vijf jaar later opnieuw. Is in die periode de methylering van het DNA veranderd? Het antwoord is ‘ja’. Welke factoren spelen een rol bij dat proces? Dat zijn we nu aan het onderzoeken. Maar we weten dat voeding en leefstijl een rol spelen. Er is bijvoorbeeld al aangetoond dat rokers een ander methyleringspatroon van het DNA hebben dan niet-rokers. Ook bij mensen die zijn gestopt met roken, blijf je die veranderingen waarnemen. De effecten op het DNA kunnen dus langdurig zijn.

De genen in het DNA coderen voor eiwitten. De productie daarvan verloopt via RNA. En ook daar storten we ons op. We bestuderen de verschillen in RNA bij mensen met de diverse DNA-variaties. Leiden die verschillen in DNA-sequenties ook tot ander RNA? Voorlopig kijken we nog niet naar de eiwitten die daaruit gevormd worden. Hoe verder je afgaat van het DNA, hoe complexer en variabeler het wordt. Dat maakt uitslagen van eiwit-analyse moeilijker te interpreteren. Maar voorlopig hebben we onze handen meer dan vol aan DNA en RNA.

Een heel nieuwe bron van variatie is het zogenaamde ‘microbioom’. Dat zijn alle bacteriën, virussen, schimmels en eencelligen die in en op ons lichaam leven. En dat zijn er heel veel: honderd keer meer dan wij lichaamscellen hebben! Met de nieuwe DNA sequencing-technieken bestuderen we die momenteel in poep van deelnemers aan ERGO en Generation R (onderzoek naar de groei, ontwikkeling en gezondheid van 10.000 kinderen in Rotterdam, red.). We denken dat de samenstelling van het microbioom een afspiegeling is van iemands gezondheid.”

Geen windeieren

Het werk van prof. dr. André Uitterlinden is verweven met ERGO. “Zelfs op twee manieren”, zegt hij. “Een belangrijke onderzoekslijn van mijn lab is gericht op het bewegingsapparaat (de spieren en gewrichten). Denk aan ziekten als artrose, waarbij de gewrichten zijn versleten, of osteoporose, waarbij de botten broos worden. Een ander aspect van ons werk is ‘genomics’, de studie naar genetische variaties in het DNA.”

Vooral het laatstgenoemde onderdeel heeft tal van wetenschappelijke successen opgeleverd. Uitterlinden haalde diverse grote geldstromen binnen en hij en zijn medewerkers publiceerden in tal van vooraanstaande wetenschappelijke tijdschriften, zoals Nature, Science, the New England Journal of Medicine en Nature Genetics. Uitterlinden: “Ik mag wel stellen dat er sprake is van een gelukkig huwelijk tussen ERGO en ons genetisch onderzoek. Het heeft zeker geen windeieren gelegd.”

 

Goudmijn

Tijdens een symposium sprak prof. dr. André Uitterlinden een Amerikaanse collega. “Biobanking is a waste of time and money”, beweerde die stellig. “Het wordt alleen maar opgeslagen, maar niemand maakt er gebruik van. Van alle biobanken ter wereld wordt slechts 5% gebruikt.”

Uitterlinden: “Hij had voor een deel gelijk. Veel onderzoekers zijn bezig om enorme collecties aan samples aan te leggen om daar ooit iets mee te gaan doen. Ze hebben alleen nog geen idee wat. Dan wordt het verzamelen om te verzamelen. ERGO gebruikt álle monsters. Natuurlijk zijn we zeer zorgvuldig met de bepalingen die we wel of niet doen. Maar lang opslaan heeft inderdaad geen zin. Sterker nog: er treedt afbraak op aan het DNA, het RNA, de eiwitten… zelfs in de samples die bij tachtig graden Celsius onder nul worden bewaard. Maar zoals wij onze biobank gebruiken, is het een goudmijn.”