Coverstory

Genetische variant: vaker botbreuken

Jongens en mannen die bij het minste of geringste een botbreuk oplopen… Een tot nu toe onbekende genetische afwijking ligt eraan ten grondslag. Die ontdekking blijkt ook van belang te zijn voor vrouwen met osteoporose.

4 likes
Leestijd 4 min

Hero alt/video title

Carola-Zillikens-met-patient-Rug-1113-10

“Er kwam een man op mijn poli met ernstige osteoporose. In het verleden had hij al diverse botten gebroken en ook zijn wervels vertoonden verzakkingen. Hij vertelde dat vier neefjes, de zoontjes van een zus en van een nicht, ook ernstige osteoporose hadden”, vertelt dr. Carola Zillikens van de afdeling Inwendige Geneeskunde. Een verklaring kon ze niet direct vinden.
In eerste instantie werd aan osteogenesis imperfecta gedacht, een aangeboren afwijking waarbij de patiënten zeer broze botten hebben. Soms worden baby’s met die ziekte al met botbreuken geboren. Maar dat bleek het niet te zijn. Zillikens: “Ik heb toen de moeders van die jongetjes onderzocht, maar die bleken volstrekt normale botten te hebben en ook hadden zij in het verleden geen botbreuken gehad. Ernstige osteoporose die binnen een familie vooral bij mannen voorkomt, dat is opvallend. Toen rees de gedachte dat er sprake zou kunnen zijn van een erfelijke afwijking op het X-chromosoom.”

 

Mutaties

Mensen hebben 23 chromosomen die in paren aanwezig zijn: van elk paar is één chromosoom afkomstig van de vader en één van de moeder. Een van die paren bestaat uit de geslachtschromosomen: een vrouw heeft twee X-chromosomen, een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een fout in een gen op het X-chromosoom zal bij mannen eerder leiden tot een ziekte. Immers, vrouwen hebben een ‘reservekopie’ van datzelfde gen op het andere X-chromosoom, zodat daarmee het defect kan worden gecompenseerd.

De onderzoekers namen bij de familieleden bloed af en gingen op zoek naar mutaties, oftewel afwijkingen in genen op het X-chromosoom. Zillikens: “We vonden bij alle aangedane mannelijke familieleden een mutatie in het plastine-3 gen, een gen waarvan nooit eerder was aangetoond dat het een rol zou kunnen spelen bij het ontstaan van osteoporose. En het bewijs werd nog sterker, toen we ook in een aantal andere families met osteoporose mutaties vonden in het plastine-3 gen.”

 

Visjes en kippen

Maar wat is nu de functie van dat plastine-3? Zillikens: “Dat is nog niet helemaal duidelijk. Bij zebravisjes hebben we de functie van het gen verder onderzocht. Als we het gen uitschakelen, krijgen de visjes ernstige skeletafwijkingen. Maar ook de ontwikkeling van spierweefsel is verstoord. Spieren zijn heel belangrijk voor de botopbouw. Door de trekkrachten die spieren op botten uitvoeren, worden de botten sterker en zwaarder. Mutaties in het plastine-3 gen lijken in de visjes gelijktijdig zowel de ontwikkeling van de botten als de spieren te benadelen. Door andere onderzoekers is aangetoond dat het plastine gen bij kippen belangrijk is voor de functie van osteocyten. Dat zijn cellen in het bot die een rol spelen in het registreren van de mechanische belasting, de krachten die op het bot worden uitgevoerd. Osteocyten zijn belangrijk voor de aanmaak van bot en het zou kunnen dat plastine-3 daarin een essentiële schakel is.”

 

Variaties

Voor een specifieke behandeling van de patiënten met de plastine-3 genmutaties
is het volgens de internist van het Erasmus MC nog te vroeg. “Nu krijgen ze de standaard botafbraak-remmers die veel osteoporose patiënten ook gebruiken, maar in de toekomst is het misschien mogelijk om in te grijpen op het mechanisme dat door het gemuteerde gen is verstoord. Overigens reageren de meeste kinderen met de plastine-3 mutatie goed op de behandeling met botafbraak-remmers. Hun botmassa is behoorlijk gestegen, maar er zijn ook kinderen die nog steeds botbreuken krijgen.” Zillikens benadrukt dat het onderzoek niet alleen belangrijk is voor de families waarbinnen de plastine-3 genmutaties voorkomen. “Binnen onze genen komen altijd variaties voor. Dat zijn geen fouten, geen mutaties, maar natuurlijk-voorkomende verschillen tussen individuen. We hebben onder de deelnemers aan ERGO (een groot gezondheidsonderzoek onder 45-plussers binnen de Rotterdamse wijk Ommoord, red.) gekeken naar een variatie binnen het plastine-3 gen die bij ongeveer 2% van de bevolking voorkomt. De aanwezigheid van deze variatie bleek het risico op botbreuken bij oudere vrouwen te verdubbelen. Het plastine-3 gen is dus ook betrokken bij veelvoorkomende vormen van osteoporose in de bevolking.”

 

‘Ernstige osteoporose die binnen een familie vooral bij mannen voorkomt, dat is opvallend’

 

Osteoporose

Osteoporose, een sterk verminderde kwaliteit van de botstructuur waardoor de kans op breuken sterk is toegenomen, komt veel vaker bij vrouwen voor, vooral na de overgang. Erfelijke factoren zijn van invloed, maar ook ongezonde voeding, onvoldoende lichaamsbeweging, roken en weinig blootstelling aan zonlicht spelen een belangrijke rol.

 

Vruchtbare samenwerking

Internist Carola Zillikens en haar collega’s uit Rotterdam hebben samen met onderzoekers van het VUmc in Amsterdam en wetenschappers uit Keulen als eersten ontdekt dat de genetische afwijkingen in het plastine-3 gen op het X-chromosoom negatieve gevolgen hebben voor de kwaliteit van de botten. Onlangs werden hun bevindingen gepubliceerd in het wetenschappelijk toptijdschrift The New England Journal of Medicine.

Volgens Zillikens is de publicatie voortgekomen uit een prachtige interactie tussen klinisch-, laboratorium- en bevolkingsonderzoek: “We zijn na het patiëntenonderzoek naar het laboratorium gegaan. Daar hebben we het gen gevonden en vervolgens hebben we met een proefdiermodel uitgezocht hoe dat gen zou kunnen werken. Ten slotte hebben we laten zien dat onze bevindingen van belang zijn voor veel meer patiënten met osteoporose. Hopelijk kunnen we op basis van onze bevindingen een nieuwe geschikte therapie ontwikkelen of komen tot andere specifieke adviezen die met de functie van dit gen te maken hebben om fracturen te voorkomen.”

 

Actueel

Pandemic & Disaster Preparedness Center gaat hoogrisicovirussen in kaart brengen

Het Pandemic & Disaster Preparedness Center (PDPC) gaat hoogrisicovirussen in kaart brengen om een toekomstige pandemie voor te zijn. Zogenoemde wetlands rond deltasteden kunnen een oplossing zijn voor de stijgende zeespiegel door klimaatveranderingen. Maar ze verhogen ook de kans op door muggen overgebrachte ziekten, zoals virusinfecties. Dit voorbeeld laat zien dat samenwerking vanuit diverse vakgebieden nodig is om nieuwe pandemieën te voorkomen. En om te weten welke potentieel pandemische virussen er nog meer zijn en wat de rol is van grote steden in de verspreiding.

6 likes
Leestijd 2 min

Hero alt/video title

Overstroming-Rotterdam-2-bij-PDPC
Lees het artikel