Coverstory

Eigen afweer in stelling

Asbestkanker aangepakt

5 likes
Leestijd 9 min

Hero alt/video title

Laboratorium-Joachim-Aerts-0914-6

De afweer bij patiënten met mesothelioom (asbestkanker) werkt niet naar behoren, waardoor de tumorcellen kunnen voortwoekeren. Het onderzoeksteam van dr. Joachim Aerts probeert het immuunsysteem opnieuw leven in te blazen.

“Het afweersysteem speelt een cruciale rol in het voorkomen van kanker”, vertelt longarts-oncoloog dr. Joachim Aerts. “Tijdens ons leven treden voortdurend ongewenste veranderingen in cellen op. Als alles naar behoren functioneert, worden die ontspoorde cellen herkend en opgeruimd, op dezelfde wijze als gevaarlijke bacteriën of virussen. Er ontstaat kanker als die ontspoorde cellen zich kunnen verstoppen voor het afweersysteem of wanneer zij het afweersysteem kunnen inactiveren, bijvoorbeeld door het uitscheiden van bepaalde stofjes. Bij kankerpatiënt A zal het eerste proces optreden, bij patiënt B het tweede en bij patiënt C kan het een combinatie zijn. Voor de behandeling is het van belang om te weten welk proces een rol speelt: pas dan kun je met een op de persoon toegespitste therapie komen, met personalized medicine. Het heeft bijvoorbeeld niet zoveel zin om patiënt A te behandelen met een medicijn dat de productie van het stofje remt waarmee de kankercel het immuunsysteem onderdrukt. Zo’n medicijn kun je beter aan patiënt B geven. De laatste jaren is er veel aandacht voor de rol van het afweersysteem bij het ontstaan van kanker, maar ik vind dat aandacht voor de individuele patiënt daarbij onderbelicht blijft. Vanuit financiële overwegingen wordt vooral gekeken naar medicijnen die bij heel veel mensen kunnen worden toegepast. Ons onderzoek richt zich juist op de individuele behandeling van patiënten.”

 

Onzichtbaar

Bij mesothelioom, ook borstvlies- of longvlieskanker genoemd, is er meestal sprake van een grote tumor aan één zijde van de borstkas. Hoewel het een agressieve vorm van kanker is, treden pas heel laat in het ziekteproces uitzaaiingen op. Aerts: “Wij denken dat de meeste mesothelioomcellen een bijzondere eigenschap hebben: ze kunnen zich heel efficiënt afschermen van het afweersysteem. Als je kijkt naar de cellen die zich in het gezwel bevinden, ontbreken daarin de cellen uit het afweersysteem die betrokken zijn bij het opruimen van tumorcellen. Bij een kleinere groep van patiënten zie je die opruim-cellen wel, maar die cellen zijn niet actief.”

De aanpak van een mesothelioom wordt extra bemoeilijkt omdat het gedrag van de tumor in de tijd verandert. In eerste instantie zal de tumor onzichtbaar proberen te blijven voor het afweersysteem. “De eiwitten aan de wand van de tumorcellen die kunnen verraden dat het gaat om een ongewenste indringer, zijn afgeschermd”, vertelt Aerts. “Na verloop van tijd, bijvoorbeeld door een behandeling, schiet het onzichtbaar-blijven tekort, maar dan schakelt de tumor over op een ander systeem: hij gaat stofjes produceren die de afweercellen onderdrukken. Bovendien kan het soort stofjes dat wordt geproduceerd in de tijd veranderen.”

 

Slechte vooruitzichten

Asbestkanker is tot nu toe niet te genezen. Op dit moment zijn de vooruitzichten zeer slecht: maar één op de zeven patiënten is een jaar na de diagnose nog in leven, ondanks uitgebreide behandeling.

En ook al is er in Nederland een verbod op asbest, toch komen er elk jaar 500 nieuwe patiënten bij. Enerzijds omdat mensen ouder worden, waardoor de kans is toegenomen dat ze gedurende hun leven mesothelioom ontwikkelen nadat ze ooit aan asbest zijn blootgesteld. Anderzijds omdat er nog veel asbest
in ons milieu voorkomt (in gebouwen, op buitenwegen waar asbestafval is gebruikt om het wegdek te verharden, red.), waaraan mensen worden blootgesteld.

 

’Natuurlijk hoop ik dat ik met mijn werk het leven van patiënten kan redden’

Het Butterfly effect

Arts-onderzoeker Sanne Lievense en biomedicus Pauline de Goeje doen beiden promotieonderzoek naar de rol van het immuunsysteem bij tumoren in de borstkas. Lievense zit in haar laatste jaar, De Goeje in haar eerste.

Afweer onderdrukken

De Goeje: “Ik onderzoek de rol van immuuncellen bij longkanker. Hoe het proces precies verloopt, is nog niet bekend, maar we weten wel dat tumoren de samenstelling van immunologische cellen in het beenmerg en het bloed kunnen beïnvloeden. Voor mijn studies gebruik ik het bloed van patiënten. Dat is voor de patiënt minder belastend dan het afnemen van stukjes tumorweefsel en dat maakt het eenvoudiger om ook te kijken naar wat er in de tijd verandert. Ik kijk of bepaalde immunologische cellen meer of minder vaak voorkomen en of dat iets zegt over het ziektebeeld van de patiënt. Voor myeloid-derived suppressor cells (MDSC) heb ik al kunnen vaststellen dat ze in hogere aantallen in het bloed voorkomen als de ziekte ernstig verloopt en de kans op overleving klein is. Die MDSC zijn cellen die de afweer onderdrukken. Als hun aantal in het bloed hoog is, krijgt de tumor meer kans om te groeien. We onderzoeken op dit moment of die MDSC gebruikt kunnen worden om het al dan niet aanslaan van de therapie bij een patiënt te kunnen volgen.”

Muizen

Lievense: “Ik richt me op mesothelioom, kanker van het borstvlies, en kijk in het bijzonder naar de rol van macrofagen. Dat zijn cellen die betrokken zijn bij het opruimen van ongewenste indringers in het lichaam, bijvoorbeeld van asbestvezels die mesothelioom veroorzaken. De macrofagen die dat doen, zijn van het M1 type. Maar het lukt de M1 macrofagen niet goed om die harde asbestvezels op te ruimen en ze blijven gefrustreerd in het longvlies achter. Als er vervolgens een tumor ontstaat, veranderen de M1 macrofagen onder invloed van stoffen die de kankercellen uitscheiden in M2 macrofagen. Die richten zich niet langer tegen de tumor, maar helpen juist diens groei, onder andere door het stimuleren van de aanleg van bloedvaten. De hoeveelheid M2 macrofagen is een indicatie van de ernst van de ziekte: veel M2 betekent een slechte prognose. In de laatste fase van mijn promotieonderzoek probeer ik in een muismodel voor mesothelioom de omzetting van M2 macrofagen naar het M1 type te stimuleren. Als dat lukt, geeft dat hoop voor een therapeutische toepassing bij patiënten met asbestkanker.”

 

Eigen kracht

De Goeje: “Ik vind de combinatie van immunologie en oncologie interessant. Toen ik aan mijn studie Biomedische Wetenschappen in Leiden begon, wist ik niet dat je de immunologie kon gebruiken bij de bestrijding van tumoren. Het is fascinerend dat het eigen lichaam tot zoiets in staat is. Je gaat uit van de kracht van het eigen lichaam. Het is een relatief nieuw veld, waar nog veel te ontdekken valt.

Natuurlijk hoop ik dat ik met mijn werk het leven van patiënten kan redden. Ik weet niet of dat reëel is, maar een bijdrage aan de wetenschappelijke vooruitgang hoop ik wel te leveren. Het is het Butterfly effect: kleine stukjes informatie zullen uiteindelijk leiden tot grote verbeteringen in de gezondheidszorg.”

Balans

Lievense: “Ik heb de bachelor- en masteropleiding Moleculaire Wetenschappen en een de masteropleiding Geneeskunde in Maastricht voltooid. Volgend jaar, na mijn promotie, ga ik in opleiding tot longarts. Ik wil die opleiding graag combineren met onderzoek. Daarvoor zijn het Erasmus MC en de researchgroep van de afdeling Longziekten dé ideale plek. Ik hoop dat ik met de studies in muizen kan aantonen dat het beïnvloeden van macrofagen kan bijdragen aan de behandeling van mesothelioom. Als dat lukt, heb ik voor mijn gevoel het verhaal mooi rond. Dan hebben we niet alleen laten zien dat de balans tussen M1 en M2 macrofagen bij mesothelioom verstoord is, maar dat we die balans ook de goeie kant op kunnen krijgen. En dat geeft direct een prachtige basis voor verder onderzoek.”

 

 

Aanvallen

T-cellen, de cellen van het immuunsysteem die de tumorcellen kunnen doden, doen dat nadat ze door andere cellen zijn geactiveerd. Dat zijn dendritische cellen. Zij tonen de T-cellen de moleculen waaraan zij de tumoren kunnen herkennen. De T-cellen ’onthouden’ het gepresenteerde molecuul en herkennen dat later op de tumorcellen. Vervolgens vallen ze de tumorcellen aan.

Tien jaar geleden begon de onderzoeksgroep van Aerts en dr. Joost Hegmans met een nieuwe methode om mesothelioom-cellen aan te pakken: “We verzamelden dendritische cellen uit het bloed van de patiënt en stelden die cellen in het laboratorium bloot aan kankercellen die we bij de patiënt hadden weggehaald. Vervolgens werden de dendritische cellen weer ingespoten. We zagen dat onze methode werkte: de T-cellen van deze patiënten werden actief. Ik kan op basis van die studie niet zeggen of de levensduur van de patiënten werd verlengd. Daarvoor zou je de studie gecontroleerd moeten uitvoeren, met een vergelijkbare groep patiënten die de behandeling niet krijgt. Een belangrijk nadeel van die eerste aanpak was dat het in de praktijk niet meeviel om voldoende kankercellen van de patiënt te verzamelen.”

Nieuwe methode

De methode werd aangepast. Aerts: “We hebben mesothelioom- cellijnen ontwikkeld. Dat zijn cellen die in het laboratorium in leven worden gehouden in speciale flessen. Ze zijn eenvoudig op te kweken tot er voldoende materiaal is om daarmee de dendritische cellen van de patiënt bloot te stellen. We gebruiken een verzameling van diverse cellijnen. Elke cellijn staat voor een bepaald soort mesothelioom. Dat maakt de kans dat de tumor van de patiënt effectief wordt aangepakt groter, want de dendritische cellen zijn met verschillende soorten tumorcellen geconfronteerd. De dendritische cellen worden vervolgens bij de patiënt ingespoten. Dan gaan de dendritische cellen aan de slag: ze activeren de T-cellen en die gaan op zoek naar de tumor.”

Deze nieuwe methode heeft een belangrijk voordeel: de onderzoekers zijn niet meer afhankelijk van de tumorcellen van de patiënt. Dankzij de cellijnen hebben ze altijd voldoende materiaal waaraan de dendritische cellen kunnen worden blootgesteld. Aerts waarschuwt voor al te hoge verwachtingen: “We moeten nog uitzoeken of de cocktail van cellijnen die we nu gebruiken de meest ideale combinatie is. We weten bijvoorbeeld niet of deze samenstelling bij alle patiënten effectief zal zijn. Bovendien zal ook deze aanpak niet werken als de tumor van de patiënt een mechanisme heeft ontwikkeld waardoor de T-cellen de tumor niet kunnen herkennen. Maar dan kunnen we combinatiebehandelingen gaan onderzoeken.”

Veilig

De ’soep’ van mesothelioom-cellijnen waaraan de dendritische cellen worden blootgesteld, is inmiddels gepatenteerd. Aerts: “Er zijn uitgebreide veiligheidsstudies uitgevoerd, want je wilt natuurlijk niet dat de patiënten medische problemen krijgen door de behandeling. We zijn in dat traject uitstekend ondersteund door prof. dr. Arnold Vulto van de apotheek en dr. Eric Braakman van de afdeling Hematologie van het Erasmus MC. ZonMw / KWF zal de eerste studie financieel ondersteunen. We gaan daarmee dit najaar beginnen. De patiënten voor die eerste studie zijn inmiddels geselecteerd.”

Versterken

Aerts, behalve bij het Erasmus MC ook in dienst bij het Amphia Ziekenhuis in Breda, benadrukt het belang van samenwerking. “Andere ziekenhuizen kunnen ook een bijdrage leveren aan het onderzoek naar longkanker en asbestkanker. Juist de samenwerking met ziekenhuizen in de regio maakt het mogelijk om grote studies te verrichten die betrouwbare resultaten opleveren. Ook de meer gespecialiseerde onderzoeken zijn volgens Aerts goed verdeeld: “In het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) in Amsterdam wordt bijvoorbeeld onderzocht waarom tumoren verschillend reageren op bepaalde vormen van chemotherapie. Wij dragen daar graag ons steentje aan bij en zij, op hun beurt, aan ons onderzoek. Zo versterken we elkaar en zetten we hopelijk stappen waar we patiënten mee helpen.”