Coverstory

De achilleshiel van de tumorcel

Borstkankercellen aanvallen op hun zwakke punt. Met die aanpak worden veelbelovende resultaten verwacht.

4 likes
Leestijd 7 min

Hero alt/video title

Onderzoekers van de afdeling Genetica overleggen in het laboratorium
Onderzoekers scheiden kaf van koren

Bij het bestrijden van kanker gaat het vooral om het maken van onderscheid: hoe tref ik kankercellen en laat ik gezonde cellen zoveel mogelijk ongemoeid? Met de ontdekking dat sommige kankercellen meer afhankelijk zijn van een bepaald eiwit dan gezonde cellen, lijkt dat onderscheid gevonden. Prof. dr. Jan Hoeijmakers en dr. Dik van Gent van de afdeling Genetica van het Erasmus MC zijn voorzichtig met voorspellingen, maar enthousiast zijn ze zeker: “Voor bepaalde vormen van borstkanker lijkt deze nieuwe aanpak bijzonder effectief.”

Geen alternatief

Cellen lopen voortdurend DNA-schade op. Dat is geen ramp. Ze beschikken over twee systemen om die schades te herstellen. Bij het ene systeem is het eiwit PARP betrokken, bij het tweede de eiwitten BRCA1 en BRCA2. Van Gent: “Tien jaar geleden verschenen wetenschappelijke publicaties van twee Britse onderzoeksgroepen. Zij beschreven dat bepaalde borstkankercellen voor het herstel van DNA-schade erg afhankelijk zijn van het eiwit PARP, omdat het tweede herstelsysteem bij hen niet werkt. Die waarnemingen openden perspectieven, want de afhankelijkheid van PARP maakt de tumorcellen extra kwetsbaar. De ontdekking van die achilleshiel vormt de basis van een nieuwe aanpak.”

Hoeijmakers: “De Britten lieten zien dat het remmen van PARP voor die kankercellen desastreuze gevolgen heeft. Gezonde cellen blijken daar nauwelijks last van te hebben. Hoe dat komt? Gezonde cellen zijn in staat om met behulp van hun tweede herstelmechanisme de schade te repareren. Maar bepaalde erfelijke borstkankercellen ontberen dat tweede mechanisme: zij gaan massaal dood. Je kunt het je zo voorstellen: PARP is de hoofdparachute. Als we die wegnemen door PARP te remmen, hebben normale cellen een alternatief, een reserveparachute. Maar bepaalde tumorcellen hebben dat alternatief niet: zij springen het vliegtuig uit zonder reserveparachute.”

In dit animatiefilmpje wordt het mechanisme van de PARP-remmers verduidelijkt.

Functioneel

De veelbelovende bevindingen van de Britse wetenschappers waren aanleiding tot de oprichting van een consortium: Hoeijmakers, Van Gent en Roland Kanaar van de afdeling Genetica coördineerden een samenwerkingsproject met onderzoeksgroepen uit Engeland, Denemarken en Nederland (www.ddresponse.eu). Elke groep bracht zijn expertise in. De Rotterdammers zijn vooral bedreven in experimenten waarbij stukjes tumorweefsel worden onderzocht in het laboratorium. “Het is een functionele techniek, met levende cellen”, vertelt Hoeijmakers. “Kishan Naipal in onze groep heeft een methode ontwikkeld om in dunne plakjes van de tumor te kijken hoe cellen op bepaalde stoffen reageren. Zijn de kankercellen niet in staat om DNA-schade te herstellen als PARP wordt geremd, dan weten we waar we de tumorcellen hard kunnen treffen. Van een aantal erfelijke vormen van borstkanker, bijvoorbeeld BRCA1 en 2, weten we dat al. Zij zijn afhankelijk van PARP en dus zeer gevoelig voor PARP-remmers. Maar er zijn heel veel andere genetische variaties bij borstkanker bekend waarvan we nog niet weten of die afhankelijkheid voor PARP ook zo uitgesproken is.”

‘Gezonde cellen hebben een reserveparachute’

Hoopgevend

Hoe ziet zo’n labexperiment eruit? Van Gent: “Er zijn twee manieren van aanpak. Bij de eerste proefopzet creëren we dubbele breuken in het DNA, bijvoorbeeld door het weefselplakje bloot te stellen aan gammastralen of door een chemische stof toe te dienen. Twee uur later kijken we of bepaalde eiwitten die dergelijke breuken kunnen repareren naar die breuken toe gaan. Als die eiwitten ontbreken, weten we dat deze tumorcellen bijzonder afhankelijk zijn van PARP en dat remmers van PARP voor die cellen dus zeer schadelijk zullen zijn. In de tweede proefopzet stellen we het weefselplakje bloot aan PARP-remmers. Na een aantal dagen wordt met behulp van kleuringsreacties duidelijk in welke mate de cellen te gronde zijn gericht.”

Biopt

De eerste studies werden verricht op plakjes weefsel van de hele tumor die tijdens een operatie bij een patiënt is verwijderd. Van Gent: “Op dit moment wordt onderzocht of we de experimenten ook kunnen uitvoeren met behulp van biopten, kleine weefselstukjes die met een naald bij de patiënt worden verwijderd. Dat onderzoek is mogelijk door een Alpe d’HuZes subsidie. De eerste resultaten zien er goed uit. We gaan nu uitzoeken of we het effect van de behandeling met PARP-remmers bij vrouwen met borstkanker in onze weefselstudies in de tijd kunnen volgen. Voor dit onderzoek werken we intensief samen met internist-oncoloog Agnes Jager van de afdeling Interne Oncologie van het Erasmus MC Kanker Instituut.”

Voorspellende code

Jager: “Die weefselstudies leveren bijzonder veel informatie. Het is belangrijk dat we bij iedere patiënt eerst een weefselanalyse uitvoeren om de optimale behandeling te bepalen. We moeten nog onderzoeken of we die gegevens ook kunnen verkrijgen uit de DNA-analyse van bloed.” Van Gent: “Als we eenmaal een flinke serie kweek-experimenten hebben gedaan, kunnen we kijken of de resultaten van die onderzoeken zijn terug te voeren op het DNA van de patiënt. Misschien vinden we in het DNA een voorspellende code die erop wijst hoe de patiënt op een bepaalde therapie zal reageren. Als we dat eenmaal weten, hoeft er in de toekomst wellicht geen weefsel-test meer uitgevoerd te worden.”

’We moeten sowieso nooit uit het oog verliezen dat elke patiënt die we kunnen helpen er één is’

Indrukwekkend

Is het stilleggen van het herstelmechanisme door PARP niet gevaarlijk voor de patiënt? Van Gent: “Dat lijkt tot nog toe niet zo te zijn. Normale cellen zijn goed in staat om met hun alternatieve mechanisme de schade te herstellen.”

Jager: “ Patiënten die met de PARP-remmers zijn behandeld, hebben nagenoeg geen klachten. Soms wordt vermoeidheid gemeld. Het is belangrijk dat de laboratoriumwaardes nauwlettend in de gaten worden gehouden en dat eventuele klachten na de therapie snel verdwijnen.”

Hoeijmakers: “Het middel mag nog niet standaard worden voorgeschreven, maar verschillende studies, waaronder in het Erasmus MC, laten indrukwekkende resultaten zien. Een vrouw met uitgezaaide tumoren van het BRCA1-type, een erfelijke vorm waarbij de tumor voor het DNA-schade herstel afhankelijk is van PARP, is door de behandeling al bijna tien jaar vrij van uitzaaiingen.”

Van Gent en Hoeijmakers schatten dat in Nederland enkele duizenden patiënten baat kunnen hebben bij de PARP-remmers. “Tussen de 10 en 15% van de borstkankerpatiënten en 30% van de eierstokkankerpatiënten, samen zo’n 2.500 personen. Bovendien zijn er vormen van alvleesklierkanker en prostaatkanker waarbij PARP-remmers effectief kunnen zijn. Dat zijn indrukwekkende aantallen. Maar we moeten sowieso nooit uit het oog verliezen dat elke patiënt die we kunnen helpen er één is.”

Onderzoeker met een schaaltje met gekweekte tumorcellen

Prof. dr. Jan Hoeijmakers

Ambitieus

Het model dat Van Gent en zijn team hebben ontwikkeld, beperkt zich hoogstwaarschijnlijk niet tot het bestuderen van PARP-remmers: “We zijn begonnen om kankercellen uit biopten van borsttumoren te onderzoeken op hun gevoeligheid voor cisplatinum. Dat is een veelgebruikte stof bij chemotherapie,” vertelt Van Gent. “Als de cellen ongevoelig blijken te zijn, heeft het geen zin om de patiënt met cisplatinum te behandelen.” Hoeijmakers: “Chemotherapie is voor patiënten zeer belastend. Soms zal een therapie aanslaan, in andere gevallen niet. Hij kan zelfs schadelijk zijn. Het is daarom goed om te weten of de patiënt überhaupt voordeel heeft van een bepaalde chemotherapie. Onze test is een diagnostische tool: in het laboratorium kunnen we snel en betrouwbaar vaststellen of een behandeling wel of niet zal aanslaan. We scheiden het kaf van het koren. Door deze personalized method komen we echt tot personalized medicine, therapie op maat.”

Hoeijmakers en Van Gent benadrukken het belang van samenwerking: “De betrokkenheid van artsen en onderzoekers uit binnen- en buitenland en van diverse afdelingen binnen het Erasmus MC – Pathologie, Interne Oncologie, Radiologie, Urologie, Radiotherapie – is groot. We zijn ambitieus, maar zonder die samenwerking zouden we niet zo ver komen.”

 

Toelichting bij de foto:

De kankercellen op deze foto’s zijn bestraald om dubbele breuken in hun DNA te veroorzaken. Vervolgens zijn er kleuringen uitgevoerd om de kernen onder een microscoop te kunnen herkennen (groen). De rode kleur geeft aan of een bepaald eiwit naar de breuken is gegaan om de schade te repareren. Bij de kankercellen op de onderste foto is dat het geval, bij de kankercellen op de bovenste foto niet. Conclusie: de bovenste cellen zijn voor de reparatie van DNA-breuken bijzonder afhankelijk van PARP, en dus extra gevoelig voor PARP-remmers.