Coverstory

Dankzij zebravis vooruit

Onlangs ontdekte de onderzoeksgroep van dr. Tjakko van Ham een belangrijke schakel in het mechanisme waarom het bij een bepaalde vorm van dementie mis kan gaan. Dankzij de zebravis.

13 likes
Leestijd 4 min

Hero alt/video title

ImageJ=1.45bunit=inch

Doorzichtig

“Onderzoek aan zebravis-hersenen helpt onze kennis over het menselijk brein vooruit. Niet alleen het gezonde brein, ook bij hersenziekten”, vertelt dr. Tjakko van Ham van de afdeling Klinische Genetica. “De visjes zijn, als ze uit het eitje komen, doorzichtig. Daardoor kunnen we met behulp van een microscoop direct in de hersenen kijken, zonder de hersenen open te hoeven maken. Het visje kan gewoon blijven leven, zodat we het gedurende lange tijd kunnen onderzoeken.”

 

Netwerk

De hersenziekte waar de onderzoekers zich op richten heet ALSP, een ernstige neurologische aandoening waarbij grote delen van de hersenen worden aangetast. Vooral de witte stof van de hersenen is aangedaan. De witte stof wordt gevormd door de wasachtige laag (myeline) dat de zenuwbundels omgeeft.

Van Ham: “We onderzoeken de rol van het immuunsysteem bij neurodegeneratieve ziekten als ALSP en de ziekte van Alzheimer. We zijn vooral geïnteresseerd in microglia. Dat zijn macrofagen van de hersenen. Macrofagen worden beschouwd als cellen die ‘de troep opruimen’, ze eten dode cellen en ongewenste eiwitten in hun omgeving op. De microglia zijn heel bijzonder. Ze vormen een soort netwerk en komen overal in het brein voor. Dat netwerk is niet statisch. Microglia zijn dynamisch, ze bewegen voortdurend en scannen hun omgeving continu.

Microglia

Patiënten met ALSP hebben een fout in het Colony-Stimulating Factor 1 (CSF1R)-gen. Dat leidt tot een afname aan witte stof in de hersenen. Van Ham: “We hebben gekeken wat de rol is van het Colony-Stimulating Factor 1 Receptor (CSF1R)-gen. Als we dat gen inactief maken, zagen we een verandering in de verdeling van de microglia in het brein: in sommige gebieden kwamen minder microglia voor, in andere gebieden ontbraken ze volledig. De microglia die er waren, functioneerden normaal. Blijkbaar heeft CSF1R met name gevolgen voor het aantal microglia in de hersenen.

Ons onderzoek laat zien dat een gebrek aan microglia tot een ziekte kan leiden. Dat is uniek. Bij andere neurologische aandoeningen wordt gedacht dat hun aanwezigheid juist leidt tot de ziekte. Zo krijgen bij de ziekte van Alzheimer microglia ‘de schuld’ omdat ze te veel ontstekingen zouden veroorzaken.”

 

Hersenbank

De onderzoekers vroegen zich af of het verdwijnen van de microglia ook niet het probleem in de patiënt zou kunnen zijn? Van Ham: “In samenwerking met prof. dr. John van Swieten van het Alzheimercentrum Erasmus MC, hebben we materiaal van de Nederlandse Hersenbank (NHB) aangevraagd. In die bank wordt hersenweefsel van hoge kwaliteit van overleden personen die zich bij leven als hersendonor registreren, opgeslagen voor wetenschappelijk onderzoek. We hebben het hersenweefsel van patiënten met ALSP vergeleken met het hersenweefsel van personen die ten gevolge van een andere oorzaak zijn overleden. Wat zagen we? Ook bij de patiënten kwamen grote gebieden zonder microglia voor. De patiënten die aan deze aandoening lijden, ervaren steeds meer klachten naarmate ze ouder worden. We denken dat bij deze patiënten het aantal microglia met de tijd steeds verder afneemt, waardoor de klachten toenemen. De ziekte heeft over het algemeen een heel snel verloop: ongeveer de helft van de patiënten overlijdt binnen vijf jaar na diagnose, op een gemiddelde leeftijd van veertig jaar).

De ziekte lijkt vaak niet goed gediagnostiseerd te worden: de symptomen lijken op die van parkinson, alzheimer of mutiple sclerose. ALSP lijkt daardoor zeldzaam, maar komt wellicht veel meer voor.”

Ontwikkeling

De ontdekking werd onlangs gepubliceerd in een vooraanstaand wetenschappelijk tijdschrift (Cell Reports). Eerste auteur Nynke Oosterhof promoveerde medio juni 2018. Van Ham: “We hebben aangetoond dat de microglia noodzakelijk zijn voor een goed functionerend brein. Het wegvallen van de microglia, zoals bij de ALSP-patiënten, leidt tot verlies van witte stof en uiteindelijk tot overlijden. Ons vervolgonderzoek richt zich op de verdere ontrafeling van de rol van de microglia, niet alleen bij volwassenen, ook tijdens de ontwikkeling van het kind. Ik verwacht dat we, dankzij de zebravis, grote stappen vooruit kunnen maken.”

 

Dit is de kop van een zebravislarve. In die vroege levensfase is het visje doorzichtig. Voor wetenschappers is die eigenschap bijzonder waardevol: met een microscoop kunnen biologische processen – bijvoorbeeld in de hersenen – direct worden gevolgd in een levend visje. De informatie die daardoor wordt verkregen, is ook voor de mens van groot belang.

 

Neuronale verbindingen

Hersenweefsel bestaat uit neuronen, de cellen die zenuwprikkels overdragen, en glia (Latijn voor lijm, het Engelse woord voor lijm, ‘glue’, is ervan afgeleid). Dat was ook lange tijd hun veronderstelde rol: ze hielden de neuronen bij elkaar. Er zijn verschillende soorten glia, en allemaal hebben ze een andere functie. Microglia zijn van oorsprong macrofagen, een speciaal type witte bloedcellen, die tijdens de ontwikkeling van een embryo in de hersenen zijn beland. Ze komen verspreid in de hersenen voor, in complexe netwerken. Met hun uitlopertjes ‘scannen’ ze voortdurend hun omgeving af. Ze ruimen dode cellen en eventuele indringers op, maar lijken ook te sleutelen aan neuronale verbindingen.

 

Zie ook: Glashelder inzicht